Modelos de embriones humanos cultivados a partir de células madre.

6 de septiembre de 2023

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por el Instituto Weizmann de Ciencia

Un equipo de investigación encabezado por el Prof. Jacob Hanna del Instituto Weizmann de Ciencia ha creado modelos completos de embriones humanos a partir de células madre cultivadas en el laboratorio y ha logrado hacerlos crecer fuera del útero hasta el día 14. Según se informa hoy en Nature, estos modelos sintéticos de embriones tienen todas las estructuras y compartimentos característicos de esta etapa, incluida la placenta, el saco vitelino, el saco coriónico y otros tejidos externos que aseguran el crecimiento dinámico y adecuado de los modelos.

Los agregados celulares derivados de células madre humanas en estudios anteriores no se podían considerar modelos de embriones humanos genuinamente precisos, porque carecían de casi todas las características definitorias de un embrión después de la implantación. En particular, no contenían varios tipos de células que son esenciales para el desarrollo del embrión, como las que forman la placenta y el saco coriónico. Además, no tenían la organización estructural característica del embrión y no mostraban ninguna capacidad dinámica para progresar a la siguiente etapa de desarrollo.

Dado su auténtico complejidad, los modelos de embriones humanos obtenidos por el grupo de Hanna pueden proporcionar una oportunidad sin precedentes para arrojar nueva luz sobre los misteriosos comienzos del embrión. Se sabe poco sobre el embrión temprano porque es muy difícil de estudiar, tanto por razones éticas como técnicas, sin embargo, sus etapas iniciales son cruciales para su futuro desarrollo.

Durante estas etapas, el grupo de células que se implanta en el útero en el séptimo día de su existencia se convierte, en tres o cuatro semanas, en un embrión bien estructurado que ya contiene todos los órganos del cuerpo.

"El drama está en el primer mes, los otros ocho meses de embarazo son principalmente mucho crecimiento", dice Hanna. "Pero ese primer mes sigue siendo en gran parte una caja negra. Nuestro modelo de embrión humano derivado de células madre ofrece una forma ética y accesible de asomarse a esta caja. Se asemeja estrechamente al desarrollo de un verdadero embrión humano, especialmente la aparición de su arquitectura exquisitamente fina. "

El equipo de Hanna se basó en su experiencia previa en la creación de modelos sintéticos de embriones de ratón basados en células madre. Al igual que en esa investigación, los científicos no utilizaron óvulos fertilizados ni útero. En cambio, comenzaron con células humanas conocidas como células madre pluripotentes, que tienen el potencial de diferenciarse en muchos, aunque no en todos, los tipos de células. Algunas se derivaron de células cutáneas adultas que se habían revertido a "pluripotencia". Otros eran descendientes de líneas de células madre humanas que habían sido cultivadas durante años en el laboratorio.

Luego, los investigadores utilizaron el método recientemente desarrollado por Hanna para reprogramar las células madre pluripotentes para retroceder aún más en el tiempo: para revertir estas células a un estado incluso más temprano, conocido como estado "naïve", en el que son capaces de convertirse en cualquier cosa, es decir, especializarse en cualquier tipo de célula.

Esta etapa corresponde al día 7 del embrión humano natural, aproximadamente en el momento en que se implanta en el útero. De hecho, el equipo de Hanna fue el primero en comenzar a describir métodos para generar células madre naïve humanas en 2013; continuaron mejorando estos métodos, que son el corazón del proyecto actual, a lo largo de los años.

Video de un modelo de embrión humano derivado de células madre en una etapa de desarrollo equivalente a un embrión humano en el día 14. Muestra la hormona utilizada en las pruebas de embarazo (verde) y la capa externa que se convertirá en la placenta (rosa), incluidas las cavidades características, llamadas lagunas. Durante el embarazo normal, las lagunas permiten el intercambio de nutrientes y productos de desecho entre la sangre materna y el feto. Crédito: Instituto Weizmann de Ciencia

Los científicos dividieron las células en tres grupos. Las células destinadas a desarrollarse en el embrión se dejaron tal cual. Las células en cada uno de los otros grupos se trataron solo con productos químicos, sin necesidad de modificaciones genéticas, para activar ciertos genes, lo que se pretendía que hiciera que estas células se diferenciaran hacia uno de los tres tipos de tejido necesarios para mantener el embrión: la placenta, el saco vitelino o la membrana mesodermo extraembrionaria que finalmente crea el saco coriónico.

Soon after being mixed together under optimized, specifically developed conditions, the cells formed clumps, about 1 percent of which self-organized into complete embryo-like structures. 'An embryo is self-driven by definition; we don't need to tell it what to do—we must only unleash its internally encoded potential,' Hanna says. 'It's critical to mix in the right kinds of cells at the beginning, which can only be derived from naïve stem cells that have no developmental restrictions. Once you do that, the embryo-like model itself says, 'Go!''

The stem cell–based embryo-like structures (termed SEMs) developed normally outside the womb for 8 days, reaching a developmental stage equivalent to day 14 in human embryonic development. That's the point at which natural embryos acquire the internal structures that enable them to proceed to the next stage: developing the progenitors of body organs.

When the researchers compared the inner organization of their stem cell–derived embryo models with illustrations and microscopic anatomy sections in classical embryology atlases from the 1960s, they found an uncanny structural resemblance between the models and the natural human embryos at the corresponding stage. Every compartment and supporting structure was not only there, but in the right place, size and shape. Even the cells that make the hormone used in pregnancy testing were there and active: When the scientists applied secretions from these cells to a commercial pregnancy test, it came out positive.

This implied that their models faithfully emulated the process by which an early embryo gains all the structures it needs for beginning its transformation into a fetus. 'Many failures of pregnancy occur in the first few weeks, often before the woman even knows she's pregnant,' Hanna says. 'That's also when many birth defects originate, even though they tend to be discovered much later. Our models can be used to reveal the biochemical and mechanical signals that ensure proper development at this early stage, and the ways in which that development can go wrong.' A video presenting the characteristic structure of the yolk sac (yellow) in a stem cell–derived human embryo model at a developmental stage equivalent to that of a human embryo at day 12. It shows the sac’s upper and lower parts, which have different shapes and functions, and a cavity between the two. Credit: Weizmann Institute of Science

In fact, the study has already produced a finding that may open a new direction of research into early pregnancy failure. The researchers discovered that if the embryo is not enveloped by placenta-forming cells in the right manner at day 3 of the protocol (corresponding to day 10 in natural embryonic development), its internal structures, such as the yolk sac, fail to properly develop.

'An embryo is not static. It must have the right cells in the right organization, and it must be able to progress—it's about being and becoming,' Hanna says. 'Our complete embryo models will help researchers address the most basic questions about what determines its proper growth.'

This ethical approach to unlocking the mysteries of the very first stages of embryonic development could open numerous research paths. It might help reveal the causes of many birth defects and types of infertility. It could also lead to new technologies for growing transplant tissues and organs. And it could offer a way around experiments that cannot be performed on live embryos—for example, determining the effects of exposure to drugs or other substances on fetal development.

Journal information: Nature

Provided by Weizmann Institute of Science