Menschliche Embryo-Modelle, die aus Stammzellen gezüchtet wurden

6. September 2023

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Ein Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Jacob Hanna am Weizmann Institute of Science hat vollständige Modelle menschlicher Embryonen aus im Labor kultivierten Stammzellen erstellt und sie außerhalb des Mutterleibs bis zum 14. Tag wachsen lassen. Wie heute in Nature berichtet, wiesen diese künstlichen Embryomodelle alle typischen Strukturen und Kompartimente dieser Phase auf, einschließlich der Plazenta, des Dottersacks, des Chorionbeutels und anderer äußerer Gewebe, die das dynamische und angemessene Wachstum der Modelle gewährleisten.

In vorherigen Studien konnten aus menschlichen Stammzellen abgeleitete Zellaggregate nicht als echtgenaue menschliche Embryomodelle betrachtet werden, da ihnen nahezu alle charakteristischen Merkmale eines nach der Einnistung erfolgten Embryos fehlten. Insbesondere enthielten sie nicht mehrere Zelltypen, die für die Entwicklung des Embryos, wie z. B. die Bildung der Plazenta und des Chorionbeutels, unerlässlich sind. Außerdem wiesen sie nicht die charakteristische strukturelle Organisation des Embryos auf und zeigten keine dynamische Fähigkeit, zur nächsten Entwicklungsstufe überzugehen.

Aufgrund ihrer authentischen Komplexität können die vom Team um Hanna gewonnenen menschlichen Embryomodelle eine beispiellose Möglichkeit bieten, neue Erkenntnisse über den mysteriösen Beginn des Embryos zu gewinnen. Über die frühe Embryonalentwicklung ist wenig bekannt, da sie aus ethischen und technischen Gründen sehr schwer zu untersuchen ist, obwohl ihre Anfangsstadien entscheidend für ihre zukünftige Entwicklung sind.

Während dieser Stadien wird der Zellklumpen, der sich am siebten Tag seines Bestehens in der Gebärmutter einnistet, innerhalb von drei bis vier Wochen zu einem gut strukturierten Embryo, der bereits alle Körperorgane enthält.

'Das Drama spielt sich im ersten Monat ab, die verbleibenden acht Schwangerschaftsmonate bestehen hauptsächlich aus Wachstum', sagt Hanna. 'Aber dieser erste Monat ist immer noch weitgehend eine Blackbox. Unser aus Stammzellen abgeleitetes menschliches Embryomodell bietet eine ethische und zugängliche Möglichkeit, in diese Box zu schauen. Es ahmt die Entwicklung eines echten menschlichen Embryos, insbesondere das Entstehen seiner ausgefeilten Feinstruktur, genau nach.'

Hannas Team baute auf seiner bisherigen Erfahrung bei der Entwicklung synthetischer Stammzellmodelle von Mausembryonen auf. Wie bereits in dieser Forschung, wurde bei der Arbeit keine befruchteten Eier oder eine Gebärmutter verwendet. Stattdessen starteten sie mit menschlichen Zellen, die als pluripotente Stammzellen bekannt sind und das Potenzial haben, sich in viele, wenn auch nicht alle, Zelltypen zu differenzieren. Einige wurden aus erwachsenen Hautzellen abgeleitet, die zu "Stammzellen" zurückgewandelt wurden. Andere waren Nachkommen von menschlichen Stammzelllinien, die jahrelang im Labor kultiviert worden waren.

Anschließend verwendeten die Forscher Hannas kürzlich entwickelte Methode, um pluripotente Stammzellen so umzuprogrammieren, dass sie die Uhr weiter zurückdrehen: Diese Zellen in einen noch früheren Zustand zurückzuführen, der als naiver Zustand bekannt ist und in dem sie zu allem, das heißt zu jeder Art von Zelle, werden können.

Dieser Zustand entspricht dem siebten Tag des natürlichen menschlichen Embryos, etwa zum Zeitpunkt seiner Einnistung in der Gebärmutter. Tatsächlich war Hannas Team die erste Gruppe, die Methoden zur Generierung menschlicher naiver Stammzellen zu beschreiben begann, und zwar bereits 2013; über die Jahre hinweg verbesserten sie diese Methoden, die im Mittelpunkt des aktuellen Projekts stehen.

Video eines aus Stammzellen abgeleiteten menschlichen Embryomodells in einem Entwicklungsstadium, das dem eines menschlichen Embryos am 14. Tag entspricht. Es zeigt das in Schwangerschaftstests verwendete Hormon (grün) und die äußere Schicht, aus der sich die Plazenta (rosa) entwickeln wird, einschließlich charakteristischer Hohlräume, die Lacunae genannt werden. Während einer normalen Schwangerschaft ermöglichen die Lacunae den Austausch von Nährstoffen und Abfallprodukten zwischen dem mütterlichen Blut und dem Fötus. Credit: Weizmann Institute of Science

Die Wissenschaftler teilten die Zellen in drei Gruppen ein. Die Zellen, die sich zum Embryo entwickeln sollten, blieben wie sie waren. Die Zellen in jeder der anderen Gruppen wurden nur mit Chemikalien behandelt, ohne dass eine genetische Veränderung erforderlich war, um bestimmte Gene anzuschalten. Dadurch sollten diese Zellen sich in eine der drei Gewebetypen differenzieren, die für die Aufrechterhaltung des Embryos notwendig sind: Plazenta, Dottersack oder die extraembryonale Mesodermmembran, die letztendlich den Chorionbeutel bildet.

Soon after being mixed together under optimized, specifically developed conditions, the cells formed clumps, about 1 percent of which self-organized into complete embryo-like structures. 'An embryo is self-driven by definition; we don't need to tell it what to do—we must only unleash its internally encoded potential,' Hanna says. 'It's critical to mix in the right kinds of cells at the beginning, which can only be derived from naïve stem cells that have no developmental restrictions. Once you do that, the embryo-like model itself says, 'Go!''

The stem cell–based embryo-like structures (termed SEMs) developed normally outside the womb for 8 days, reaching a developmental stage equivalent to day 14 in human embryonic development. That's the point at which natural embryos acquire the internal structures that enable them to proceed to the next stage: developing the progenitors of body organs.

When the researchers compared the inner organization of their stem cell–derived embryo models with illustrations and microscopic anatomy sections in classical embryology atlases from the 1960s, they found an uncanny structural resemblance between the models and the natural human embryos at the corresponding stage. Every compartment and supporting structure was not only there, but in the right place, size and shape. Even the cells that make the hormone used in pregnancy testing were there and active: When the scientists applied secretions from these cells to a commercial pregnancy test, it came out positive.

This implied that their models faithfully emulated the process by which an early embryo gains all the structures it needs for beginning its transformation into a fetus. 'Many failures of pregnancy occur in the first few weeks, often before the woman even knows she's pregnant,' Hanna says. 'That's also when many birth defects originate, even though they tend to be discovered much later. Our models can be used to reveal the biochemical and mechanical signals that ensure proper development at this early stage, and the ways in which that development can go wrong.' A video presenting the characteristic structure of the yolk sac (yellow) in a stem cell–derived human embryo model at a developmental stage equivalent to that of a human embryo at day 12. It shows the sac’s upper and lower parts, which have different shapes and functions, and a cavity between the two. Credit: Weizmann Institute of Science

In fact, the study has already produced a finding that may open a new direction of research into early pregnancy failure. The researchers discovered that if the embryo is not enveloped by placenta-forming cells in the right manner at day 3 of the protocol (corresponding to day 10 in natural embryonic development), its internal structures, such as the yolk sac, fail to properly develop.

'An embryo is not static. It must have the right cells in the right organization, and it must be able to progress—it's about being and becoming,' Hanna says. 'Our complete embryo models will help researchers address the most basic questions about what determines its proper growth.'

This ethical approach to unlocking the mysteries of the very first stages of embryonic development could open numerous research paths. It might help reveal the causes of many birth defects and types of infertility. It could also lead to new technologies for growing transplant tissues and organs. And it could offer a way around experiments that cannot be performed on live embryos—for example, determining the effects of exposure to drugs or other substances on fetal development.

Journal information: Nature

Provided by Weizmann Institute of Science