Modèles d'embryons humains cultivés à partir de cellules souches.

6 septembre 2023

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par l'Institut Weizmann des Sciences

Une équipe de recherche dirigée par le professeur Jacob Hanna à l'Institut Weizmann des Sciences a créé des modèles complets d'embryons humains à partir de cellules souches cultivées en laboratoire - et a réussi à les faire grandir en dehors de l'utérus jusqu'au 14e jour. Comme cela a été rapporté aujourd'hui dans Nature, ces modèles d'embryons synthétiques possédaient toutes les structures et compartiments caractéristiques de cette étape, y compris le placenta, le sac vitellin, le sac chorionique et autres tissus externes qui assurent la croissance dynamique et adéquate des modèles.

Les agrégats cellulaires dérivés de cellules souches humaines dans des études précédentes ne pouvaient pas être considérés comme de véritables modèles d'embryons humains, car ils manquaient presque tous les signes distinctifs d'un embryon après l'implantation. En particulier, ils ne contenaient pas plusieurs types de cellules essentiels au développement de l'embryon, tels que ceux qui forment le placenta et le sac chorionique. De plus, ils n'avaient pas l'organisation structurale caractéristique de l'embryon et ne révélaient aucune capacité dynamique à progresser vers la prochaine étape du développement.

En raison de leur authenticité complexe, les modèles d'embryons humains obtenus par le groupe de Hanna peuvent offrir une opportunité sans précédent d'éclairer les débuts mystérieux de l'embryon. On sait peu de choses sur l'embryon précoce car il est très difficile à étudier, pour des raisons éthiques et techniques, mais ses premières étapes sont cruciales pour son développement futur.

Pendant ces étapes, l'amas de cellules qui s'implante dans l'utérus le septième jour de son existence devient, en trois à quatre semaines, un embryon bien structuré qui contient déjà tous les organes corporels.

« Le drame se trouve dans le premier mois, les huit mois restants de la grossesse sont principalement une croissance importante », explique Hanna. « Mais ce premier mois est encore largement inconnu. Notre modèle d'embryon humain dérivé de cellules souches offre un moyen éthique et accessible de jeter un coup d'œil dans cette boîte. Il imite étroitement le développement d'un véritable embryon humain, en particulier l'émergence de son architecture exquise. »

L'équipe de Hanna s'est appuyée sur leur expérience précédente dans la création de modèles synthétiques d'embryons de souris à base de cellules souches. Tout comme dans cette recherche, les scientifiques n'ont pas utilisé d'œufs fécondés ou d'utérus. Au lieu de cela, ils ont commencé avec des cellules humaines appelées cellules souches pluripotentes, qui ont le potentiel de se différencier en de nombreux types de cellules, bien que pas tous. Certaines provenaient de cellules de la peau adulte qui avaient été réverties en « état de pluripotence ». D'autres étaient les descendants de lignées de cellules souches humaines qui avaient été cultivées pendant des années en laboratoire.

Les chercheurs ont ensuite utilisé la méthode récemment développée par Hanna pour reprogrammer les cellules souches pluripotentes de manière à remonter encore plus loin dans le temps : pour revenir à un stade antérieur, appelé « état naïf », dans lequel elles sont capables de devenir n'importe quoi, c'est-à-dire de se spécialiser dans n'importe quel type de cellule.

Ce stade correspond au 7e jour de l'embryon humain naturel, vers le moment où il s'implante dans l'utérus. L'équipe de Hanna avait en fait été la première à commencer à décrire des méthodes pour générer des cellules souches naïves humaines, dès 2013 ; ils ont continué à améliorer ces méthodes, qui sont au cœur du projet actuel.

Vidéo d'un modèle d'embryon humain dérivé de cellules souches à un stade de développement équivalent à celui d'un embryon humain de 14 jours. On y voit l'hormone utilisée dans les tests de grossesse (vert) et la couche externe qui deviendra le placenta (rose), y compris des cavités caractéristiques, appelées lacunes. Pendant une grossesse normale, les lacunes permettent l'échange de nutriments et de déchets entre le sang maternel et le fœtus. Crédit : Institut Weizmann des Sciences

Les scientifiques ont divisé les cellules en trois groupes. Les cellules destinées à se développer en embryon ont été laissées telles quelles. Les cellules des deux autres groupes ont été traitées uniquement avec des produits chimiques, sans modification génétique, afin d'activer certains gènes, ce qui était destiné à induire la différenciation de ces cellules vers l'un des trois types de tissus nécessaires à la survie de l'embryon : le placenta, le sac vitellin ou la membrane mésoderme extra-embryonnaire qui crée finalement le sac chorionique.

Soon after being mixed together under optimized, specifically developed conditions, the cells formed clumps, about 1 percent of which self-organized into complete embryo-like structures. 'An embryo is self-driven by definition; we don't need to tell it what to do—we must only unleash its internally encoded potential,' Hanna says. 'It's critical to mix in the right kinds of cells at the beginning, which can only be derived from naïve stem cells that have no developmental restrictions. Once you do that, the embryo-like model itself says, 'Go!''

The stem cell–based embryo-like structures (termed SEMs) developed normally outside the womb for 8 days, reaching a developmental stage equivalent to day 14 in human embryonic development. That's the point at which natural embryos acquire the internal structures that enable them to proceed to the next stage: developing the progenitors of body organs.

When the researchers compared the inner organization of their stem cell–derived embryo models with illustrations and microscopic anatomy sections in classical embryology atlases from the 1960s, they found an uncanny structural resemblance between the models and the natural human embryos at the corresponding stage. Every compartment and supporting structure was not only there, but in the right place, size and shape. Even the cells that make the hormone used in pregnancy testing were there and active: When the scientists applied secretions from these cells to a commercial pregnancy test, it came out positive.

This implied that their models faithfully emulated the process by which an early embryo gains all the structures it needs for beginning its transformation into a fetus. 'Many failures of pregnancy occur in the first few weeks, often before the woman even knows she's pregnant,' Hanna says. 'That's also when many birth defects originate, even though they tend to be discovered much later. Our models can be used to reveal the biochemical and mechanical signals that ensure proper development at this early stage, and the ways in which that development can go wrong.' A video presenting the characteristic structure of the yolk sac (yellow) in a stem cell–derived human embryo model at a developmental stage equivalent to that of a human embryo at day 12. It shows the sac’s upper and lower parts, which have different shapes and functions, and a cavity between the two. Credit: Weizmann Institute of Science

In fact, the study has already produced a finding that may open a new direction of research into early pregnancy failure. The researchers discovered that if the embryo is not enveloped by placenta-forming cells in the right manner at day 3 of the protocol (corresponding to day 10 in natural embryonic development), its internal structures, such as the yolk sac, fail to properly develop.

'An embryo is not static. It must have the right cells in the right organization, and it must be able to progress—it's about being and becoming,' Hanna says. 'Our complete embryo models will help researchers address the most basic questions about what determines its proper growth.'

This ethical approach to unlocking the mysteries of the very first stages of embryonic development could open numerous research paths. It might help reveal the causes of many birth defects and types of infertility. It could also lead to new technologies for growing transplant tissues and organs. And it could offer a way around experiments that cannot be performed on live embryos—for example, determining the effects of exposure to drugs or other substances on fetal development.

Journal information: Nature

Provided by Weizmann Institute of Science