Il riscaldamento delle proteine alla temperatura corporea rivela nuovi bersagli per i farmaci

15 maggio 2024

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da Van Andel Research Institute

Alcune proteine cambiano forma quando esposte a diverse temperature, rivelando siti di legame per i farmaci precedentemente sconosciuti, secondo quanto riscontrato da una nuova ricerca.

Le scoperte, pubblicate su Nature, potrebbero rivoluzionare grandi settori della biologia cambiando fondamentalmente come viene studiata e sfruttata la struttura delle proteine. Lo studio è stato guidato da Juan Du, Ph.D., e Wei Lü, Ph.D., del Van Andel Institute.

Le proteine vengono generalmente indagate a basse temperature per garantire la loro stabilità. Tuttavia, il nuovo studio dimostra che alcune proteine sono altamente sensibili alla temperatura e cambiano forma quando osservate alla temperatura corporea.

'Per molto tempo, i metodi che abbiamo usato per studiare le proteine richiedevano che fossero fredde o congelate. Ma nel mondo reale, le proteine umane esistono e funzionano a temperatura corporea', ha detto Du. 'Il nostro studio descrive un nuovo modo di studiare le proteine a temperatura corporea e rivela che alcune proteine alterano drasticamente le loro strutture quando sono calde, aprendo nuove opportunità per lo sviluppo di farmaci guidati dalla struttura'.

Le proteine sono i "cavalli da lavoro" molecolari del corpo. La loro forma determina come interagiscono con altre molecole per svolgere il loro lavoro. Determinando la struttura delle proteine, gli scienziati possono creare progetti che guidano lo sviluppo dei farmaci più efficaci, molto come i fabbri progettano le chiavi per adattarle a specifiche serrature.

Sebbene sia noto che la temperatura influisce sulla funzione molecolare nel corpo, studiare le proteine alla temperatura fisiologica è stato tecnicamente impegnativo. Lo studio dei laboratori Du e Lü dettaglia come hanno superato questi problemi e fornisce agli scienziati una roadmap per farlo nei loro stessi esperimenti.

Lo studio si è concentrato su una proteina chiamata TRPM4, che supporta la funzione cardiaca e il metabolismo, tra cui il rilascio di insulina. Di conseguenza, la TRPM4 è collegata all'ictus, alle malattie cardiache e al diabete, tra le altre condizioni di salute.

Per visualizzare la TRPM4 a temperatura corporea, il gruppo ha sfruttato la potente serie di microscopi a crioelettroni (cryo-EM) del VAI, che permettono agli scienziati di congelare rapidamente le proteine e assemblare immagini dettagliate delle loro strutture. Piuttosto che utilizzare un campione a bassa temperatura, il Dr. Jinhong Hu, Fellow Postdoctorale, e i colleghi nei laboratori Du e Lü hanno riscaldato il campione alla temperatura corporea prima di congelarlo rapidamente. In questo modo, hanno scoperto che i ligandi - molecole che si legano alle proteine - interagiscono con siti completamente differenti sulla TRPM4 a temperatura corporea rispetto a temperature più basse.

Le implicazioni dello studio di oggi sono di vasta portata e rafforzano l'importanza di studiare le proteine a temperatura corporea per garantire l'identificazione di siti di legame di farmaci fisiologicamente rilevanti.

Altri autori includono Sung Jin Park, Ph.D., Tyler Walter, Ph.D., Ian J. Orozco, Ph.D., Garrett O'Dea e Xinyu Ye di VAI. I dati di crioelettronografia sono stati raccolti presso il Cryo-EM Core del VAI e il David Van Andel Cryo-Electron Microscopy Suite.

Informazioni sul giornale: Nature

Fornito da Van Andel Research Institute