Calentar proteínas a la temperatura corporal revela nuevos objetivos farmacológicos

15 de mayo de 2024

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por el Instituto de Investigación Van Andel

Algunas proteínas cambian su forma cuando se exponen a diferentes temperaturas, revelando sitios de unión previamente desconocidos para los medicamentos, según ha descubierto una nueva investigación.

Los hallazgos, publicados en Nature, podrían revolucionar amplias áreas de la biología al cambiar fundamentalmente cómo se estudia y se aprovecha la estructura de las proteínas para el diseño de fármacos. El estudio estuvo liderado por Juan Du, Ph.D., y Wei Lü, Ph.D. del Instituto Van Andel.

Las proteínas generalmente se investigan a bajas temperaturas para garantizar su estabilidad. Sin embargo, el nuevo estudio demuestra que ciertas proteínas son muy sensibles a la temperatura y cambian su forma cuando se observan a la temperatura corporal.

'Durante mucho tiempo, los métodos que hemos utilizado para estudiar las proteínas requieren que estén frías o congeladas. Pero en el mundo real, las proteínas humanas existen y funcionan a la temperatura corporal,' dijo Du. 'Nuestro estudio describe una nueva forma de estudiar las proteínas a la temperatura corporal y revela que algunas proteínas alteran drásticamente sus estructuras cuando están calientes, abriendo nuevas oportunidades para el desarrollo de medicamentos guiados por la estructura.'

Las proteínas son los caballos de trabajo moleculares del cuerpo. Su forma gobierna cómo interactúan con otras moléculas para hacer su trabajo. Al determinar la estructura de las proteínas, los científicos pueden crear planos que guíen el desarrollo de medicamentos más efectivos, al igual que los cerrajeros diseñan llaves para encajar en cerraduras específicas.

Aunque se sabe bien que la temperatura afecta la función molecular en el cuerpo, estudiar las proteínas a la temperatura fisiológica ha sido tecnológicamente desafiante. El estudio de los laboratorios Du y Lü detalla cómo superaron estos problemas y brinda a los científicos una hoja de ruta para hacerlo en sus propios experimentos.

El estudio se centró en una proteína llamada TRPM4, que apoya la función del corazón y el metabolismo, incluyendo la liberación de insulina. Como tal, TRPM4 está vinculado a accidentes cerebrovasculares, enfermedades cardíacas y diabetes, entre otras condiciones de salud.

Para visualizar la TRPM4 a la temperatura corporal, el equipo utilizó el potente conjunto de microscopios (cryo-EM) del VAI, que permiten a los científicos congelar rápidamente las proteínas y ensamblar imágenes detalladas de sus estructuras. En lugar de usar una muestra a baja temperatura, el becario postdoctoral Jinhong Hu, Ph.D., y los colegas en los laboratorios Du y Lü calentaron la muestra a la temperatura corporal antes de congelarla rápidamente. Al hacerlo, encontraron que los ligandos - moléculas que se unen a las proteínas - interactúan con sitios totalmente diferentes en TRPM4 a la temperatura corporal que a temperaturas más bajas.

Las implicaciones del estudio de hoy son de largo alcance y refuerzan la importancia de estudiar las proteínas a la temperatura corporal para asegurar la identificación de los sitios de unión de medicamentos fisiológicamente relevantes.

Otros autores incluyen a Sung Jin Park, Ph.D., Tyler Walter, Ph.D., Ian J. Orozco, Ph.D., Garrett O'Dea y Xinyu Ye del VAI. Los datos de cryo-EM se recopilaron en el Cryo-EM Core y la Suite de Microscopía Electrónica Cryo de David Van Andel del VAI.

Información de la revista: Nature

Proporcionado por el Instituto de Investigación Van Andel