Chauffer les protéines à la température corporelle révèle de nouvelles cibles pour les médicaments

15 Mai 2024

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par l'Institut de Recherche Van Andel

Certaines protéines modifient leur forme lorsqu'elles sont exposées à différentes températures, révélant des sites de liaison pour les médicaments jusqu'alors inconnus, ont découvert de nouvelles recherches.

Les résultats, publiés dans Nature, pourraient révolutionner de vastes pans de la biologie en changeant fondamentalement la manière dont la structure des protéines est étudiée et exploitée pour la conception de médicaments. L'étude a été dirigée par Juan Du, Ph.D., et Wei Lü, Ph.D., de l'Institut Van Andel.

Les protéines sont généralement étudiées à basse température pour garantir leur stabilité. Cependant, la nouvelle étude démontre que certaines protéines sont très sensibles à la température et changent de forme lorsqu'elles sont observées à la température du corps.

'Pendant longtemps, les méthodes que nous avons utilisées pour étudier les protéines nécessitent qu'elles soient froides ou congelées. Mais dans le monde réel, les protéines humaines existent et fonctionnent à la température du corps', a déclaré Du. 'Notre étude décrit une nouvelle façon d'étudier les protéines à la température du corps et révèle que certaines protéines modifient radicalement leurs structures lorsqu'elles sont chaudes, ouvrant de nouvelles opportunités pour le développement de médicaments guidés par la structure.'

Les protéines sont les chevaux de trait moléculaires du corps. Leur forme détermine comment elles interagissent avec d'autres molécules pour faire leur travail. En déterminant la structure des protéines, les scientifiques peuvent créer des plans qui guident le développement de médicaments plus efficaces, tout comme les serruriers conçoivent des clés pour s'intégrer dans des serrures spécifiques.

Bien qu'il soit bien connu que la température affecte la fonction moléculaire dans le corps, l'étude des protéines à la température physiologique a été technologiquement difficile. L'étude des laboratoires Du et Lü décrit comment ils ont surmonté ces problèmes et offre aux scientifiques une feuille de route pour le faire dans leurs propres expériences.

L'étude a porté sur une protéine appelée TRPM4, qui soutient la fonction cardiaque et le métabolisme, y compris la libération d'insuline. Ainsi, TRPM4 est liée à l'accident vasculaire cérébral, aux maladies cardiaques et au diabète, entre autres conditions de santé.

Pour visualiser TRPM4 à la température du corps, l'équipe a utilisé l'ensemble puissant de microscopes cryo-électroniques (cryo-EM) de VAI, qui permettent aux scientifiques de congeler instantanément les protéines et d'assembler des images détaillées de leurs structures. Plutôt que d'utiliser un échantillon à basse température, le chercheur postdoctoral Jinhong Hu, Ph.D., et ses collègues des laboratoires Du et Lü ont chauffé l'échantillon à la température du corps avant de le congeler instantanément. En faisant cela, ils ont découvert que les ligands - molécules qui se lient aux protéines - interagissent avec des sites totalement différents sur TRPM4 à la température du corps qu'à des températures plus basses.

Les implications de l'étude d'aujourd'hui sont vastes et renforcent l'importance de l'étude des protéines à la température du corps pour garantir l'identification de sites de liaison de médicaments physiologiquement pertinents.

Les autres auteurs sont Sung Jin Park, Ph.D., Tyler Walter, Ph.D., Ian J. Orozco, Ph.D., Garrett O'Dea et Xinyu Ye de VAI. Les données de cryo-EM ont été collectées au Cryo-EM Core et au David Van Andel Cryo-Electron Microscopy Suite de VAI.

Information sur le journal : Nature

Fourni par l'Institut de Recherche Van Andel