Uppvärmning av proteiner till kroppstemperatur avslöjar nya läkemedelsmål

15 maj 2024

Den här artikeln har granskats enligt Science X:s redaktionella process och policy. Redaktörer har framhävt följande egenskaper samtidigt som de säkerställt innehållet trovärdighet:

• faktakollat
• granskad av kollegor
• pålitlig källa
• korrekturläst

av Van Andel Research Institute

Vissa proteiner ändrar sin form när de utsätts för olika temperaturer, vilket avslöjar tidigare okända bindningsställen för mediciner, enligt ny forskning.

Upptäckterna, som publicerats i Nature, kan revolutionera stora delar av biologi genom att fundamentalt förändra hur proteinstruktur studeras och utnyttjas för läkemedelsdesign. Studien leddes av Juan Du, Ph.D., och Wei Lü, Ph.D. vid Van Andel Institute.

Proteinerna undersöks generellt vid låga temperaturer för att säkerställa deras stabilitet. Den nya studien visar dock att vissa proteiner är mycket känsliga för temperatur och ändrar form när de ses vid kroppstemperatur.

"Under lång tid har vi studerat proteinerna vid mycket låga temperaturer. Men i den verkliga världen existerar och fungerar mänskliga proteiner vid kroppstemperatur", sa Du. "Vår studie beskriver ett nytt sätt att studera protein vid kroppstemperatur och avslöjar att vissa proteiner drastiskt ändrar sina strukturer när det är varmt, vilket öppnar upp nya möjligheter för struktur-ledda läkemedelsframställningar."

Proteiner är kroppens molekylära arbetsdjur. Deras form styr hur de interagerar med andra molekyler för att utföra sina uppgifter. Genom att bestämma proteinstrukturen kan forskare skapa ritningar som styr utvecklingen av mer effektiva mediciner, mycket som låssmeder designar nycklar för att passa specifika lås.

Även om det är välkänt att temperaturen påverkar den molekylära funktionen i kroppen, har det varit tekniskt utmanande att studera proteiner vid fysiologisk temperatur. Studien av Du och Lü-laboratorierna beskriver hur de övervann dessa problem och ger forskare en vägledning för att göra det i deras egna experiment.

Studien fokuserade på ett protein som heter TRPM4, som stöder hjärtfunktion och metabolism, inklusive insulinfrisättning. Således är TRPM4 kopplat till stroke, hjärtsjukdomar och diabetes, bland andra hälsotillstånd.

För att visualisera TRPM4 vid kroppstemperatur använde teamet VAI:s kraftfulla svit av cryo-elektronmikroskop (cryo-EM), vilka låter forskare kyla ned proteiner till extremt låga temperaturer och sätta samman detaljerade bilder av deras strukturer. Istället för att använda ett lågtemperaturprov, värmde doktor Jinhong Hu, Ph.D., och kollegor i Du- och Lü-laboratorierna provet till kroppstemperatur innan de snabbfrös det. Genom att göra detta hittade de att ligander - molekyler som binder till proteiner - binder till helt andra ställen på TRPM4 vid kroppstemperatur än vid lägre temperaturer.

Inverkan av dagens studie är långtgående och bekräftar vikten av att studera proteiner vid kroppstemperatur för att säkerställa identifiering av fysiologiskt relevanta läkemedelsbindningsställen.

Andra författare inkluderar Sung Jin Park, Ph.D., Tyler Walter, Ph.D., Ian J. Orozco, Ph.D., Garrett O'Dea och Xinyu Ye från VAI. Cryo-EM-datamaterialet samlades in vid VAI:s Cryo-EM-kärna och David Van Andel Cryo-Elektronmikroskopi-suite. Mer information: Jinhong Hu et al

Tidskriftsinformation: Nature

Finns till förfogande av: Van Andel Research Institute