Eine seltene Mutation half einem Mann, Alzheimer jahrzehntelang abzuwehren.

Eine seltene genetische Mutation, die zuvor noch nie gesehen wurde, schützte einen Mann mit einer vererbten Form von Alzheimer jahrzehntelang vor der Entwicklung der Krankheit.

Er ist die zweite Person, bei der ein solcher Schutz gefunden wurde, nach einem Bericht von 2019 über eine Frau mit einer anderen Mutation (SN: 1/26/20). Beide Mutationen könnten die Krankheit jahrelang durch ähnliche Wirkungen im Gehirn abgewehrt haben, was zu neuen Behandlungsmöglichkeiten für alle Formen von Alzheimer führen könnte, berichten Wissenschaftler am 15. Mai in Nature Medicine.

Aber einige Forscher sind vorsichtig in der Schlussfolgerung aus nur zwei Fällen. "Die Ergebnisse sehen sehr vielversprechend aus, aber es wäre nützlich, Replikationen in mehr Proben zu sehen", sagt Neurologe Rudolph Tanzi von der Harvard Medical School, der nicht an der neuen Studie beteiligt war. Dennoch ist die Arbeit wichtig, da "sie als nützlicher Leitfaden für die Arzneimittelforschung dienen kann", sagt er.

Sowohl der Mann als auch die Frau waren Mitglieder einer kolumbianischen Familie, die eine Mutation im PSEN1-Gen haben, die die seltene vererbte Variante von Alzheimer verursacht. Menschen mit "familiärer" Alzheimer-Krankheit zeigen in der Regel ab ihrem 40. Lebensjahr Symptome. Die häufigere "sporadische" Form verursacht keine Symptome, bis Menschen in ihren 70ern oder 80ern sind.

Die Frau blieb bis in ihre 70er Jahre geistig fit, während der Mann, der in der neuen Studie beschrieben wird, mit 67 Jahren noch geistig gesund war. "Das bedeutet, dass sie geschützt waren, weil sie die Krankheit vor 30 Jahren bekommen sollten und es nicht taten", sagt Diego Sepulveda-Falla, Neurologe am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf in Deutschland.

Die Frau hatte eine schützende Mutation in einem eng mit Alzheimer verbundenen Gen, APOE. Diese Mutation wird als Christchurch-Variante bezeichnet, nach der Stadt in Neuseeland, wo sie erstmals gefunden wurde. Die in der neuen Studie identifizierte Mutation befand sich in einem Gen namens RELN. Sepulveda-Falla und Kollegen nannten diese neue Mutation RELN-COLBOS, nach einer gemeinsamen Kolumbien-Boston-Studie, an der der Mann teilnahm. Er starb vor drei Jahren im Alter von 74 Jahren an anderen Ursachen, und seine Familie stellte sein Gehirn zur Verfügung.

Die Forscher verglichen die beiden Fälle und fanden bemerkenswerte Ähnlichkeiten und Unterschiede. Amyloidplaques, die von vielen Forschern tief in Alzheimer involviert zu sein scheinen, waren in beiden Patientenhirnen reichlich vorhanden. Aber die Frau hatte niedrige Werte von einem anderen möglichen Alzheimer-Übeltäter, die Ansammlungen von Proteinen, die als Tau-Tangles bezeichnet werden. Die Forscher glauben, dass dies sie für Jahrzehnte vor Demenz bewahrt hat, da Tau stärker als Amyloid mit Symptomen verbunden ist, vermuten die Forscher.

Im Gehirn des kolumbianischen Mannes fanden die Forscher jedoch ein anderes Bild für Tau. "Im Gegensatz zum Christchurch-Fall wurde dieser Fall schwer von Tau betroffen", sagt Sepulveda-Falla. "Das hat uns anfangs schockiert, dann haben wir uns entschieden, die Ärmel hochzukrempeln und tiefer zu graben."

Einige Gehirnregionen, insbesondere der entorhinale Cortex, der für das Gedächtnis wichtig ist und einer der frühesten von Alzheimer betroffenen Bereiche ist, waren von der Tau-Ansammlung verschont geblieben, fand das Team heraus.

Unterschiede im Tau zwischen den beiden Fällen sind darauf zurückzuführen, wo die beiden schützenden Gene im Gehirn aktiv sind. Bei Erwachsenen ist RELN nur an wenigen Stellen aktiv, einschließlich des entorhinalen Cortex. APOE ist überall aktiv. "Da APOE ubiquitous ist, erhält man in einem Patienten umfassenden Schutz", sagt Sepulveda-Falla. "In diesem anderen Fall ist der Schutz auf [bestimmte] Neuronen lokalisiert, und zufälligerweise sind es die Neuronen, die entscheidend für die Bewahrung der Kognition sind."

Trotz der unterschiedlichen Gene produzieren beide Mutationen Proteine, die sich an die gleichen Moleküle auf Zellen binden und letztendlich die Bildung von Tau-Tangles zu reduzieren scheinen. Sepulveda-Falla und Kollegen bestätigten dies für die neue Mutation mit Mäusen, die genetisch so verändert worden waren, dass sie Tau produzierten. Die Einführung der RELN-COLBOS-Mutation in diese Mäuse verhinderte die Tau-Ansammlung. Dieser Mechanismus, der beiden Mutationen gemeinsam ist, könnte von neuen Behandlungen anvisiert werden, die darauf abzielen, alle Arten von Alzheimer abzuschwächen, sagen die Forscher.

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