Une mutation rare a aidé un homme à repousser la maladie d'Alzheimer pendant des décennies.

Une rare mutation génétique jamais vue auparavant a protégé un homme atteint d'une forme héréditaire de la maladie d'Alzheimer de développer la maladie pendant des décennies.

C'est le deuxième cas où une telle protection est constatée, après le rapport en 2019 d'une femme avec une mutation différente (SN: 1/26/20). Les deux mutations ont peut-être éloigné la maladie pendant des années en agissant de manière similaire dans le cerveau, une découverte qui pourrait conduire à de nouveaux traitements pour toutes les formes de la maladie d'Alzheimer, rapportent les scientifiques le 15 mai dans Nature Medicine.

Mais certains chercheurs sont prudents quant à la conclusion tirée de seulement deux cas. « Les résultats semblent très prometteurs, mais il serait utile de voir une réplication dans un plus grand nombre d'échantillons », déclare le neurologue Rudolph Tanzi de l'École de médecine de Harvard qui n'a pas participé à la nouvelle étude. Néanmoins, le travail est important car « il peut servir de guide utile pour la découverte de médicaments », dit-il.

L'homme et la femme étaient membres d'une famille colombienne ayant une mutation dans le gène PSEN1 qui cause la forme héréditaire rare de la maladie d'Alzheimer. Les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer « familiale » commencent généralement à montrer des signes dans leur quarantaine. La forme « sporadique » la plus courante ne cause pas de symptômes avant que les personnes ne soient dans leur 70s ou 80s.

La femme est restée en forme mentalement jusqu'à ses 70 ans, tandis que l'homme décrit dans la nouvelle étude était encore en bonne santé mentale à 67 ans. « Cela signifie qu'ils étaient protégés, car ils auraient dû contracter la maladie 30 ans plus tôt, et ils ne l'ont pas fait », explique Diego Sepulveda-Falla, neurologue à l'Université médicale de Hambourg-Eppendorf en Allemagne.

La femme avait une mutation protectrice dans un gène étroitement lié à Alzheimer, APOE. Cette mutation est connue sous le nom de variante de Christchurch, du nom de la ville en Nouvelle-Zélande où elle a été découverte pour la première fois. La mutation identifiée dans la nouvelle étude était dans un gène appelé RELN. Sepulveda-Falla et ses collègues ont nommé cette nouvelle mutation RELN-COLBOS, d'après une étude conjointe Colombie-Boston à laquelle l'homme a participé. Il est décédé il y a trois ans, à l'âge de 74 ans, de causes autres, et sa famille a donné son cerveau à l'étude.

Les chercheurs ont comparé les deux cas, trouvant des similitudes et des différences frappantes. Les plaques amyloïdes, considérées par de nombreux chercheurs comme fortement impliquées dans la maladie d'Alzheimer, étaient abondantes dans les deux cerveaux des patients. Mais la femme avait des niveaux bas d'un autre possible coupable de la maladie d'Alzheimer, des amas de protéines appelés enchevêtrements de tau. Les chercheurs pensent que c'est ce qui l'a épargnée de la démence pendant des décennies, car tau est plus étroitement lié aux symptômes que l'amyloïde, selon les chercheurs.

Dans le cerveau de l'homme colombien, les chercheurs ont constaté une image différente de tau. « Contrairement au cas de Christchurch, ce cas était gravement touché par la tau », explique Sepulveda-Falla. « Cela nous a choqués au départ, puis nous avons compris que nous devions retrousser nos manches et creuser plus profondément. »

Certaines régions du cerveau, notamment le cortex entorhinal, qui est important pour la mémoire et l'une des premières zones affectées dans la maladie d'Alzheimer, avaient été épargnées de l'accumulation de tau, a découvert l'équipe.

Recevez un excellent journalisme scientifique, de la source la plus fiable, livré à votre porte.

La différence de tau entre les deux cas est due à l'endroit où les deux gènes protecteurs sont actifs dans le cerveau. Chez les adultes, RELN est actif dans seulement quelques endroits, notamment le cortex entorhinal. APOE est actif partout. « Comme APOE est ubiquitaire, dans un patient, vous obtenez une protection tout autour », explique Sepulveda-Falla. « Dans l'autre, la protection est localisée dans [certaines] neurones, et par chance, elles sont les neurones clés pour préserver la cognition. »

Malgré l'affectation de différents gènes, les deux mutations produisent des protéines qui se lient aux mêmes molécules sur les cellules et, en fin de compte, semblent réduire la formation d'enchevêtrements de tau. Sepulveda-Falla et ses collègues l'ont confirmé pour la nouvelle mutation en utilisant des souris génétiquement modifiées pour produire de la tau. L'introduction de la mutation RELN-COLBOS dans ces souris a empêché l'accumulation de tau. Ce mécanisme, commun aux deux mutations, pourrait être ciblé par de nouveaux traitements visant à éviter tous les types de la maladie d'Alzheimer, selon les chercheurs.

Notre mission est de fournir des informations précises et intéressantes sur la science au public. Cette mission n'a jamais été aussi importante qu'aujourd'hui.

En tant qu'organisation de presse sans but lucratif, nous ne pouvons pas le faire sans vous.

Votre soutien nous permet de maintenir notre contenu gratuit et accessible à la prochaine génération de scientifiques et d'ingénieurs. Investissez dans un journalisme scientifique de qualité en faisant un don aujourd'hui.