Una rara mutazione ha aiutato un uomo a sfuggire all'Alzheimer per decenni.

Una rara mutazione genetica mai vista prima ha protetto un uomo che aveva una forma ereditaria di Alzheimer dallo sviluppo della malattia per decenni.

Egli è il secondo individuo ad avere questa protezione, dopo il rapporto del 2019 di una donna con una mutazione diversa (SN: 1/26/20). Entrambe le mutazioni potrebbero aver ritardato l'insorgenza della malattia per anni, agendo in modo simile nel cervello: una scoperta che potrebbe portare a nuovi trattamenti per tutte le forme di Alzheimer, secondo quanto riferisce uno studio scientifico pubblicato il 15 maggio su Nature Medicine.

Tuttavia, alcuni ricercatori sono cauti nel trarre conclusioni da soli due casi. "I risultati sembrano molto promettenti, ma sarebbe utile vedere la replicazione in più campioni", afferma il neurologo Rudolph Tanzi della Harvard Medical School, non coinvolto nel nuovo studio. Tuttavia, il lavoro è importante in quanto "può servire come una guida utile per la scoperta di farmaci", ha detto.

Sia l'uomo che la donna erano appartenenti a una famiglia colombiana che aveva una mutazione nel gene PSEN1 che causava la variante ereditaria rara di Alzheimer. Le persone con Alzheimer "familiare" di solito iniziano a mostrare i segni dalla propria quarantina. La forma "sporadica" più comune non provoca sintomi fino a quando le persone non hanno dai settanta agli ottanta anni.

La donna è rimasta lucida fino ai suoi settanta, mentre l'uomo descritto nel nuovo studio era ancora mentalmente sano a 67 anni. "Ciò significa che erano protetti, perché avrebbero dovuto contrarre la malattia 30 anni prima e invece non l'hanno fatto", ha detto Diego Sepulveda-Falla, neurologo presso l'University Medical Center Hamburg-Eppendorf in Germania.

La donna aveva una mutazione protettiva in un gene strettamente legato all'Alzheimer, APOE. Questa mutazione è nota come variante di Christchurch, dalla città della Nuova Zelanda dove è stata scoperta per la prima volta. La mutazione identificata nel nuovo studio si trovava in un gene chiamato RELN. Sepulveda-Falla e colleghi l'hanno chiamata RELN-COLBOS, dal nome di uno studio congiunto Colombia-Boston cui l'uomo aveva partecipato. È morto tre anni fa, all'età di 74 anni, per altre cause e la sua famiglia ha donato il suo cervello per la ricerca.

I ricercatori hanno confrontato i due casi, trovando somiglianze e differenze sorprendenti. Le placche amiloidi, ritenute da molti ricercatori profondamente coinvolte nell'Alzheimer, erano presenti in abbondanza nei cervelli di entrambi i pazienti. Ma la donna aveva bassi livelli di un altro possibile colpevole dell'Alzheimer, i grappoli di proteine chiamati grovigli di tau. I ricercatori pensano che questo sia ciò che l'ha risparmiata dalla demenza per decenni, in quanto si ritiene che la tau sia più strettamente collegata ai sintomi rispetto alla beta-amiloide.

Nel cervello dell'uomo colombiano, i ricercatori hanno trovato un quadro diverso per la tau. "A differenza del caso Christchurch, questo caso era gravemente colpito dalla tau", ha detto Sepulveda-Falla. "Ci siamo sorpresi all'inizio, poi abbiamo capito che dovevamo tirarci su le maniche e scavare più a fondo".

Alcune regioni del cervello, in particolare il cortex entorinale, che è importante per la memoria e una delle prime aree interessate nell'Alzheimer, erano state risparmiate dallo sviluppo dei grovigli di tau, ha scoperto il team.

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La differenza nella tau tra i due casi è dovuta a dove i due geni protettivi sono attivi nel cervello. Negli adulti, RELN è attivo solo in alcuni luoghi, tra cui il cortex entorinale. APOE è attivo ovunque. "Poiché APOE è ubiquo, in un paziente si ha protezione ovunque", dice Sepulveda-Falla. "In quest'altro caso, la protezione è localizzata a [certi] neuroni e per caso essi sono quelli importanti per la conservazione della cognizione".

Nonostante colpisca diversi geni, entrambe le mutazioni producono proteine che si legano alle stesse molecole sulle cellule e, in definitiva, sembrano ridurre la formazione di grovigli di tau. Sepulveda-Falla e colleghi l'hanno confermato per la nuova mutazione usando topi geneticamente modificati per produrre tau. L'introduzione della mutazione RELN-COLBOS in questi topi ha impedito lo sviluppo dei grovigli di tau. Questo meccanismo, comune a entrambe le mutazioni, potrebbe essere mirato da nuovi trattamenti volti a ritardare tutti i tipi di Alzheimer, affermano i ricercatori.

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