Una mutación rara ayudó a un hombre a evitar el Alzheimer durante décadas.
Una rara mutación genética nunca antes vista protegió a un hombre con una forma hereditaria de Alzheimer de desarrollar la enfermedad durante décadas.
Es la segunda persona encontrada con esta protección, luego de un informe en 2019 de una mujer con una mutación diferente (SN: 1/26/20). Ambas mutaciones pueden haber retrasado la enfermedad durante años al actuar de manera similar en el cerebro, un conocimiento que podría llevar a nuevos tratamientos para todas las formas de Alzheimer, informaron los científicos el 15 de mayo en Nature Medicine.
Pero algunos investigadores son cautelosos al concluir demasiado a partir de solo dos casos. "Los resultados parecen muy prometedores, pero sería útil ver una replicación en más muestras", dice el neurólogo Rudolph Tanzi de la Escuela de Medicina de Harvard, que no estuvo involucrado en el nuevo estudio. Aún así, el trabajo es importante ya que "puede servir como una guía útil para el descubrimiento de fármacos", dice.
Tanto el hombre como la mujer eran miembros de una familia colombiana que tenía una mutación en el gen PSEN1 que causa la variedad hereditaria rara de Alzheimer. Las personas con Alzheimer "familiar" suelen empezar a mostrar signos en sus 40 años. La forma "espóradica" más común no causa síntomas hasta que las personas tienen entre 70 y 80 años.
La mujer se mantuvo lúcida hasta sus 70 años, mientras que el hombre descrito en el nuevo estudio seguía mentalmente sano a los 67. "Eso significa que estaban protegidos, porque deberían haber tenido la enfermedad 30 años antes, y no la tuvieron", dice Diego Sepúlveda-Falla, neurologo del Centro Médico Universitario Hamburg-Eppendorf en Alemania.
La mujer tenía una mutación protectora en un gen estrechamente vinculado al Alzheimer, APOE. Esta mutación se conoce como la variante de Christchurch, en referencia a la ciudad de Nueva Zelanda donde se descubrió por primera vez. La mutación identificada en el nuevo estudio estaba en un gen llamado RELN. Sepúlveda-Falla y sus colegas nombraron a esta nueva mutación RELN-COLBOS, en referencia a un estudio conjunto Colombia-Boston en el que participó el hombre. Murió hace tres años, a la edad de 74 años, por otras causas, y su familia donó su cerebro para el estudio.
Los investigadores compararon los dos casos, encontrando similitudes y diferencias sorprendentes. Las placas amiloides, consideradas por muchos investigadores como profundamente involucradas en el Alzheimer, eran abundantes en el cerebro de ambos pacientes. Pero la mujer tenía bajos niveles de otro posible culpable del Alzheimer, los llamados enredos de proteínas tau. Los investigadores creen que esto es lo que la salvó de la demencia durante décadas, ya que la tau está más estrechamente relacionada con los síntomas que el amiloide, sospechan los investigadores.
En el cerebro del hombre colombiano, los investigadores encontraron una imagen diferente para la tau. "A diferencia del caso de Christchurch, este caso fue seriamente afectado por la tau", dijo Sepúlveda-Falla. "Esto nos sorprendió al principio, luego nos dimos cuenta de que necesitábamos arremangarnos y profundizar un poco más".
Algunas regiones del cerebro, especialmente la corteza entorrinal, que es importante para la memoria y una de las primeras áreas afectadas en el Alzheimer, habían sido protegidas de la acumulación de tau, encontró el equipo.
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La diferencia en tau entre los dos casos se debe a dónde están activos los dos genes protectores en el cerebro. En adultos, RELN está activo en unos pocos lugares, incluyendo la corteza entorrinal. APOE está activo en todas partes. "Como APOE es ubicuo, en un paciente obtienes protección en todas partes", dice Sepúlveda-Falla. "En este otro, la protección está localizada en [ciertas] neuronas y por casualidad son las neuronas clave para preservar la cognición".
A pesar de afectar diferentes genes, ambas mutaciones producen proteínas que se adhieren a las mismas moléculas en las células y, en última instancia, parecen reducir la formación de enredos de tau. Sepúlveda-Falla y sus colegas confirmaron esto para la new mutación usando ratones genéticamente modificados para producir tau. Introducir la mutación RELN-COLBOS en estos ratones previno la acumulación de tau. Este mecanismo, común a ambas mutaciones, podría ser el objetivo de nuevos tratamientos que busquen retrasar todas las formas de Alzheimer, dicen los investigadores.
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