Gli scienziati scoprono un modo precedentemente sconosciuto con cui le cellule degradano le proteine.

24 agosto 2023

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dalla Harvard Medical School

Le proteine di breve durata controllano l’espressione genica nelle cellule per svolgere una serie di compiti vitali, dall’aiutare il cervello a formare connessioni all’aiutare il corpo a montare una difesa immunitaria. Queste proteine sono prodotte nel nucleo e vengono rapidamente distrutte una volta terminato il loro lavoro.

Nonostante la loro importanza, il processo attraverso il quale queste proteine vengono scomposte e rimosse dalle cellule una volta che non sono più necessarie è sfuggito agli scienziati per decenni, fino ad ora.

In una collaborazione interdipartimentale, i ricercatori della Harvard Medical School hanno identificato una proteina chiamata midnolina che svolge un ruolo chiave nella degradazione di molte proteine nucleari di breve durata. Lo studio mostra che la midnolina lo fa catturando direttamente le proteine e trascinandole nel sistema di smaltimento dei rifiuti cellulari, chiamato proteasoma, dove vengono distrutte.

I risultati sono stati pubblicati il 24 agosto su Science.

"Queste particolari proteine di breve durata sono note da oltre 40 anni, ma nessuno aveva stabilito come vengono effettivamente degradate", ha detto il co-autore principale Xin Gu, ricercatore in neurobiologia presso l'HMS.

Poiché le proteine scomposte da questo processo modulano geni con importanti funzioni legate al cervello, al sistema immunitario e allo sviluppo, gli scienziati potrebbero eventualmente essere in grado di indirizzare il processo come un modo per controllare i livelli proteici per alterare queste funzioni e correggere eventuali disfunzioni.

"Il meccanismo che abbiamo scoperto è molto semplice ed elegante," ha aggiunto il co-autore principale Christopher Nardone, Ph.D. candidato in genetica presso HMS. "Si tratta di una scoperta scientifica di base, ma ci sono molte implicazioni per il futuro."

È risaputo che le cellule possono scomporre le proteine etichettandole con una piccola molecola chiamata ubiquitina. Il tag dice al proteasoma che le proteine non sono più necessarie e le distrugge. Gran parte della ricerca pionieristica su questo processo è stata condotta dal defunto Fred Goldberg presso l'HMS.

Tuttavia, a volte il proteasoma scompone le proteine senza l'aiuto dei tag dell'ubiquitina, portando i ricercatori a sospettare che esistesse un altro meccanismo di degradazione delle proteine, indipendente dall'ubiquitina.

"Ci sono prove sporadiche in letteratura che in qualche modo il proteasoma può degradare direttamente le proteine non marcate, ma nessuno ha capito come ciò possa accadere", ha detto Nardone.

Un gruppo di proteine che sembrava essere degradato da un meccanismo alternativo sono i fattori di trascrizione indotti da stimoli: proteine rapidamente prodotte in risposta a stimoli cellulari che viaggiano verso il nucleo di una cellula per attivare i geni, dopo di che vengono rapidamente distrutte.

"Ciò che mi ha colpito all'inizio è che queste proteine sono estremamente instabili e hanno un'emivita molto breve: una volta prodotte, svolgono la loro funzione e in seguito vengono rapidamente degradate", ha detto Gu.

Questi fattori di trascrizione supportano una serie di importanti processi biologici nel corpo, ma anche dopo decenni di ricerca, "il meccanismo del loro ricambio era in gran parte sconosciuto", ha affermato Michael Greenberg, professore di neurobiologia Nathan Marsh Pusey presso l'Istituto Blavatnik dell'HMS e un co-autore senior dell'articolo insieme a Stephen Elledge, professore di genetica e medicina Gregor Mendel presso l'HMS e il Brigham and Women's Hospital.

Per studiare questo meccanismo, il team ha iniziato con due fattori di trascrizione familiari: Fos, studiato ampiamente dal laboratorio Greenberg per il suo ruolo nell’apprendimento e nella memoria, e EGR1, che è coinvolto nella divisione cellulare e nella sopravvivenza.

Utilizzando sofisticate analisi genetiche e proteiche sviluppate nel laboratorio Elledge, i ricercatori hanno individuato la midnolina come una proteina che aiuta ad abbattere entrambi i fattori di trascrizione. Esperimenti di follow-up hanno rivelato che oltre a Fos e EGR1, la midnolina potrebbe essere coinvolta anche nella scomposizione di centinaia di altri fattori di trascrizione nel nucleo.

Gu e Nardone ricordano di essere rimasti scioccati e scettici riguardo ai loro risultati. Per confermare i loro risultati, hanno deciso che dovevano capire esattamente come la midnolina prende di mira e degrada così tante proteine diverse.

"Una volta identificate tutte queste proteine, sono sorte molte domande sconcertanti su come funziona effettivamente il meccanismo della midnolina", ha detto Nardone.

Con l'aiuto di uno strumento di apprendimento automatico chiamato AlphaFold che prevede le strutture delle proteine, oltre ai risultati di una serie di esperimenti di laboratorio, il team è stato in grado di approfondire i dettagli del meccanismo. Hanno stabilito che la midnolina ha un "dominio Catch", una regione della proteina che cattura altre proteine e le alimenta direttamente nel proteasoma, dove vengono scomposte. Questo dominio Catch è composto da due regioni separate collegate da aminoacidi (si pensi a guanti su una corda) che afferrano una regione relativamente non strutturata di una proteina, consentendo così alla midnolina di catturare molti tipi diversi di proteine.

Da segnalare sono proteine come Fos che sono responsabili dell’attivazione di geni che spingono i neuroni nel cervello a cablarsi e ricablarsi in risposta agli stimoli. Altre proteine come IRF4 attivano i geni che supportano il sistema immunitario garantendo che le cellule possano produrre cellule B e T funzionali.

"L'aspetto più interessante di questo studio è che ora comprendiamo un nuovo meccanismo generale, indipendente dall'ubiquitinazione, che degrada le proteine," ha detto Elledge.

A breve termine, i ricercatori vogliono approfondire il meccanismo che hanno scoperto. Stanno pianificando studi strutturali per comprendere meglio i dettagli su scala più piccola di come la midnolina cattura e degrada le proteine. Stanno anche creando topi privi di midnolina per comprendere il ruolo della proteina nelle diverse cellule e negli stadi di sviluppo.

Gli scienziati affermano che la loro scoperta ha un potenziale traslazionale allettante. Potrebbe offrire un percorso che i ricercatori possono sfruttare per controllare i livelli dei fattori di trascrizione, modulando così l’espressione genetica e, di conseguenza, i processi associati nel corpo.

"La degradazione delle proteine è un processo critico e la sua deregolamentazione è alla base di molti disturbi e malattie", tra cui alcune condizioni neurologiche e psichiatriche, nonché alcuni tumori, ha affermato Greenberg.

Ad esempio, quando le cellule hanno troppi o troppo pochi fattori di trascrizione come Fos, possono sorgere problemi con l'apprendimento e la memoria. Nel mieloma multiplo, le cellule tumorali diventano dipendenti dalla proteina immunitaria IRF4, quindi la sua presenza può alimentare la malattia. I ricercatori sono particolarmente interessati a identificare malattie che potrebbero essere buoni candidati per lo sviluppo di terapie che funzionano attraverso il percorso midnolina-proteasoma.

"Una delle aree che stiamo esplorando attivamente è come regolare la specificità del meccanismo in modo che possa degradare in modo specifico le proteine di interesse," ha detto Gu.

Informazioni sul giornale: Science

Fornito dalla Harvard Medical School