Científicos descubren una forma previamente desconocida en la que las células descomponen las proteínas.

24 de agosto de 2023

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corrección de pruebas por parte de Harvard Medical School

Las proteínas de corta duración controlan la expresión génica en las células para llevar a cabo una serie de tareas vitales, desde ayudar al cerebro a formar conexiones hasta ayudar al cuerpo a montar una defensa inmunológica. Estas proteínas se producen en el núcleo y se destruyen rápidamente una vez que han cumplido su función.

A pesar de su importancia, el proceso por el cual estas proteínas se descomponen y se eliminan de las células una vez que ya no son necesarias ha eludido a los científicos durante décadas, hasta ahora.

En una colaboración interdepartamental, investigadores de Harvard Medical School identificaron una proteína llamada midnolina que desempeña un papel clave en la degradación de muchas proteínas nucleares de corta duración. El estudio muestra que midnolina lo hace agarrando directamente las proteínas y llevándolas al sistema de eliminación de residuos celulares, llamado proteasoma, donde son destruidas.

Los hallazgos se publican el 24 de agosto en Science.

"Estas proteínas de corta duración en particular se conocen desde hace más de 40 años, pero nadie había establecido cómo se degradan en realidad", dijo el co-autor principal Xin Gu, investigador en neurobiología en HMS.

Debido a que las proteínas descompuestas por este proceso modulan genes con funciones importantes relacionadas con el cerebro, el sistema inmunológico y el desarrollo, los científicos pueden eventualmente ser capaces de dirigirse al proceso como una forma de controlar los niveles de proteína para modificar estas funciones y corregir cualquier disfunción.

"El mecanismo que encontramos es muy simple y bastante elegante", agregó el co-autor principal Christopher Nardone, candidato a doctorado en genética en HMS. "Es un descubrimiento básico de la ciencia, pero tiene muchas implicaciones para el futuro".

Está bien establecido que las células pueden descomponer las proteínas etiquetándolas con una pequeña molécula llamada ubiquitina. La etiqueta le indica al proteasoma que las proteínas ya no son necesarias y las destruye. Gran parte de la investigación pionera sobre este proceso fue realizada por el difunto Fred Goldberg en HMS.

Sin embargo, a veces el proteasoma descompone las proteínas sin la ayuda de etiquetas de ubiquitina, lo que lleva a los investigadores a sospechar que había otro mecanismo, independiente de ubiquitina, de degradación de proteínas.

"Ha habido evidencia esporádica en la literatura de que de alguna manera, el proteasoma puede degradar directamente proteínas sin marcar, pero nadie entendía cómo podía suceder eso", dijo Nardone.

Un grupo de proteínas que parecía ser degradado por un mecanismo alternativo son los factores de transcripción inducidos por estímulos: proteínas hechas rápidamente en respuesta a estímulos celulares que viajan al núcleo de una célula para activar genes, después de lo cual se destruyen rápidamente.

"Lo que me llamó la atención al principio es que estas proteínas son extremadamente inestables y tienen una vida media muy corta, una vez que se producen, llevan a cabo su función y se degradan rápidamente después", dijo Gu.

Estos factores de transcripción apoyan una variedad de procesos biológicos importantes en el cuerpo, sin embargo, incluso después de décadas de investigación, "el mecanismo de su rotación era en gran parte desconocido", dijo Michael Greenberg, profesor de neurobiología en el Blavatnik Institute en HMS y coautor principal del trabajo junto con Stephen Elledge, profesor de genética y de medicina en HMS y Brigham and Women's Hospital.

Para investigar este mecanismo, el equipo comenzó con dos factores de transcripción conocidos: Fos, estudiado ampliamente por el laboratorio de Greenberg por su papel en el aprendizaje y la memoria, y EGR1, que está involucrado en la división celular y la supervivencia.

Utilizando análisis proteicos y genéticos sofisticados desarrollados en el laboratorio de Elledge, los investigadores se centraron en midnolina como una proteína que ayuda a descomponer tanto los factores de transcripción Fos como EGR1. Experimentos de seguimiento revelaron que, además de Fos y EGR1, midnolina también puede estar involucrada en la descomposición de cientos de otros factores de transcripción en el núcleo.

Gu y Nardone recuerdan haberse sorprendido y mostrado escepticismo acerca de sus resultados. Para confirmar sus hallazgos, decidieron que necesitaban averiguar exactamente cómo midnolina apunta y descompone tantas proteínas diferentes.

"Una vez que identificamos todas estas proteínas, había muchas preguntas desconcertantes sobre cómo funciona realmente el mecanismo de midnolina", dijo Nardone.

With the aid of a machine learning tool called AlphaFold that predicts protein structures, plus results from a series of lab experiments, the team was able to flesh out the details of the mechanism. They established that midnolin has a 'Catch domain'—a region of the protein that grabs other proteins and feeds them directly into the proteasome, where they are broken down. This Catch domain is composed of two separate regions linked by amino acids (think mittens on a string) that grab a relatively unstructured region of a protein, thus allowing midnolin to capture many different types of proteins.

Of note are proteins like Fos that are responsible for turning on genes that prompt neurons in the brain to wire and rewire themselves in response to stimuli. Other proteins like IRF4 activate genes that support the immune system by ensuring that cells can make functional B and T cells.

'The most exciting aspect of this study is that we now understand a new general, ubiquitination-independent mechanism that degrades proteins,' Elledge said.

In the short term, the researchers want to delve deeper into the mechanism they discovered. They are planning structural studies to better understand the fine-scale details of how midnolin captures and degrades proteins. They are also making mice that lack midnolin to understand the protein's role in different cells and stages of development.

The scientists say their finding has tantalizing translational potential. It may offer a pathway that researchers can harness to control levels of transcription factors, thus modulating gene expression, and in turn, associated processes in the body.

'Protein degradation is a critical process and its deregulation underlies many disorders and diseases,' including certain neurological and psychiatric conditions, as well as some cancers, Greenberg said.

For example, when cells have too much or too little of transcription factors such as Fos, problems with learning and memory may arise. In multiple myeloma, cancer cells become addicted to the immune protein IRF4, so its presence can fuel the disease. The researchers are especially interested in identifying diseases that may be good candidates for the development of therapies that work through the midnolin-proteasome pathway.

'One of the areas we are actively exploring is how to tune the specificity of the mechanism so it can specifically degrade proteins of interest,' Gu said.

Journal information: Science

Provided by Harvard Medical School