Wissenschaftler entdecken einen zuvor unbekannten Weg, wie Zellen Proteine abbauen.

24. August 2023

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von Harvard Medical School

Kurzlebige Proteine kontrollieren die Genexpression in Zellen, um eine Reihe wichtiger Aufgaben zu erfüllen, von der Hilfe bei der Bildung von Verbindungen im Gehirn bis zur Unterstützung der körpereigenen Immunabwehr. Diese Proteine werden im Zellkern hergestellt und werden schnell zerstört, sobald sie ihre Aufgabe erfüllt haben. 

Trotz ihrer Bedeutung ist der Prozess, durch den diese Proteine abgebaut und aus den Zellen entfernt werden, wenn sie nicht mehr benötigt werden, Jahrzehnte lang Wissenschaftlern entgangen - bis jetzt.

In einer interdisziplinären Zusammenarbeit haben Forscher der Harvard Medical School ein Protein namens Midnolin identifiziert, das eine Schlüsselrolle beim Abbau vieler kurzlebiger nuklearer Proteine spielt. Die Studie zeigt, dass Midnolin dies tut, indem es die Proteine direkt greift und in das zelluläre Entsorgungssystem, das Proteasom, zieht, wo sie zerstört werden.

Die Ergebnisse wurden am 24. August in Science veröffentlicht.

"Diese bestimmten kurzlebigen Proteine sind seit über 40 Jahren bekannt, aber niemand hatte bisher herausgefunden, wie sie tatsächlich abgebaut werden", sagte der Co-Erstautor Xin Gu, ein Forschungsstipendiat für Neurobiologie an der Harvard Medical School.

Weil die durch diesen Prozess abgebauten Proteine Gene mit wichtigen Funktionen im Zusammenhang mit dem Gehirn, dem Immunsystem und der Entwicklung modulieren, könnten Wissenschaftler den Prozess möglicherweise irgendwann gezielt beeinflussen, um die Proteinspiegel zu kontrollieren und diese Funktionen zu verändern und Störungen zu korrigieren.

"Der von uns gefundene Mechanismus ist sehr einfach und recht elegant", fügte der Co-Erstautor Christopher Nardone, ein Promotionsstudent für Genetik an der Harvard Medical School, hinzu. "Es ist eine Entdeckung der Grundlagenforschung, aber es gibt viele Implikationen für die Zukunft."

Es ist allgemein bekannt, dass Zellen Proteine abbauen können, indem sie sie mit einem kleinen Molekül namens Ubiquitin markieren. Die Markierung sagt dem Proteasom, dass die Proteine nicht mehr benötigt werden, und es zerstört sie. Ein Großteil der wegweisenden Forschung zu diesem Prozess wurde von dem verstorbenen Fred Goldberg an der Harvard Medical School durchgeführt.

Manchmal baut das Proteasom jedoch Proteine ohne Hilfe von Ubiquitin-Markierungen ab, was Forscher vermuten ließ, dass es einen anderen, ubiquitin-unabhängigen Mechanismus für den Proteinabbau gibt.

"Es gab vereinzelte Hinweise in der Literatur, dass das Proteasom auf irgendeine Weise Proteine direkt abbauen kann, aber niemand hat verstanden, wie das passieren kann", sagte Nardone.

Eine Gruppe von Proteinen, bei denen schien, dass sie durch einen alternativen Mechanismus abgebaut werden, sind stimuli-induzierte Transkriptionsfaktoren: Proteine, die in Reaktion auf zelluläre Reize schnell hergestellt werden und in den Zellkern einer Zelle gelangen, um Gene einzuschalten, woraufhin sie schnell zerstört werden.

"Was mich am Anfang beeindruckt hat, ist, dass diese Proteine extrem instabil sind und eine sehr kurze Halbwertszeit haben - sobald sie produziert werden, erfüllen sie ihre Funktion und werden danach schnell abgebaut", sagte Gu.

Diese Transkriptionsfaktoren unterstützen eine Reihe wichtiger biologischer Prozesse im Körper, doch selbst nach Jahrzehnten der Forschung war "der Mechanismus ihres Abbaus weitgehend unbekannt", sagte Michael Greenberg, der Nathan Marsh Pusey Professor für Neurobiologie am Blavatnik Institute der Harvard Medical School und einer der Co-Senior-Autoren des Papiers gemeinsam mit Stephen Elledge, dem Gregor Mendel Professor für Genetik und Medizin an der Harvard Medical School und dem Brigham and Women's Hospital.

Um diesen Mechanismus zu untersuchen, begann das Team mit zwei bekannten Transkriptionsfaktoren: Fos, der von der Greenberg-Gruppe umfassend für seine Rolle im Lernen und Gedächtnis untersucht wurde, und EGR1, der an Zellteilung und -überleben beteiligt ist.

Mit Hilfe anspruchsvoller Protein- und genetischer Analysen, die im Elledge-Labor entwickelt wurden, konzentrierten sich die Forscher auf Midnolin als ein Protein, das sowohl bei Fos als auch bei EGR1 am Abbau beteiligt ist. Nachfolgende Experimente zeigten, dass Midnolin neben Fos und EGR1 möglicherweise auch bei der Zersetzung von Hunderten anderer Transkriptionsfaktoren im Zellkern eine Rolle spielt.

Gu und Nardone erinnern sich daran, von ihren Ergebnissen schockiert und skeptisch gewesen zu sein. Um ihre Ergebnisse zu bestätigen, beschlossen sie, herauszufinden, wie genau Midnolin so viele verschiedene Proteine anvisiert und abbaut.

"Nachdem wir all diese Proteine identifiziert hatten, gab es viele rätselhafte Fragen dazu, wie der Midnolin-Mechanismus tatsächlich funktioniert", sagte Nardone.

With the aid of a machine learning tool called AlphaFold that predicts protein structures, plus results from a series of lab experiments, the team was able to flesh out the details of the mechanism. They established that midnolin has a 'Catch domain'—a region of the protein that grabs other proteins and feeds them directly into the proteasome, where they are broken down. This Catch domain is composed of two separate regions linked by amino acids (think mittens on a string) that grab a relatively unstructured region of a protein, thus allowing midnolin to capture many different types of proteins.

Of note are proteins like Fos that are responsible for turning on genes that prompt neurons in the brain to wire and rewire themselves in response to stimuli. Other proteins like IRF4 activate genes that support the immune system by ensuring that cells can make functional B and T cells.

'The most exciting aspect of this study is that we now understand a new general, ubiquitination-independent mechanism that degrades proteins,' Elledge said.

In the short term, the researchers want to delve deeper into the mechanism they discovered. They are planning structural studies to better understand the fine-scale details of how midnolin captures and degrades proteins. They are also making mice that lack midnolin to understand the protein's role in different cells and stages of development.

The scientists say their finding has tantalizing translational potential. It may offer a pathway that researchers can harness to control levels of transcription factors, thus modulating gene expression, and in turn, associated processes in the body.

'Protein degradation is a critical process and its deregulation underlies many disorders and diseases,' including certain neurological and psychiatric conditions, as well as some cancers, Greenberg said.

For example, when cells have too much or too little of transcription factors such as Fos, problems with learning and memory may arise. In multiple myeloma, cancer cells become addicted to the immune protein IRF4, so its presence can fuel the disease. The researchers are especially interested in identifying diseases that may be good candidates for the development of therapies that work through the midnolin-proteasome pathway.

'One of the areas we are actively exploring is how to tune the specificity of the mechanism so it can specifically degrade proteins of interest,' Gu said.

Journal information: Science

Provided by Harvard Medical School