Het decoderen van onze oorsprong: Hoe moderne mensen de kou overwonnen

Onderzoek naar de FTO-genvariant rs1421085 T>C suggereert dat deze geëvolueerd is om de menselijke overleving in koude klimaten te ondersteunen door de vetthermogenese te verhogen, mogelijk verklaart dit de hoge prevalentie ervan in populaties die vanuit Afrika naar koudere regio's migreerden. Deze bevinding verbindt genetische eigenschappen die geassocieerd worden met moderne obesitas met historische aanpassingen, benadrukt de complexe interactie tussen genetica en evolutie.

Recent onderzoek ondersteunt de "Out-of-Africa" theorie, waarbij de FTO-genvariant rs1421085 T>C heeft geholpen bij de aanpassing van mensen aan koudere klimaten door thermogenese in bruin vetweefsel (BAT) te verbeteren, wat een overlevingsvoordeel biedt. De prevalentie van deze variant in koudere regio's duidt op positieve selectie, hoewel anomalieën in het Indiase subcontinent suggereren dat historische migraties ook van invloed zijn geweest op de genfrequenties. Dit onderzoek benadrukt de complexe interactie tussen evolutie, geschiedenis en genetica, wat verder onderzoek naar menselijke aanpassing noodzakelijk maakt.

"Wie zijn wij en waar komen we vandaan?" Deze fundamentele vraag heeft de mensheid al eeuwenlang gefascineerd. De wijdverbreide "Out-of-Africa (OoA) theorie" stelt dat moderne mensen, Homo sapiens, afkomstig zijn uit Afrika. Bewijs suggereert dat een kleine groep moderne mensen rond 70.000 jaar geleden uit Afrika migreerde en dat bijna alle mensen buiten Afrika vandaag de dag afstammelingen zijn van deze vroege pioniers.

Afrika diende als schuilplaats en beschermde moderne mensen tegen extreme koude omstandigheden tijdens herhaalde ijstijden. Vroege mensen pasten zich aan de warmteafvoereisen van het rennen op de Oost-Afrikaanse graslanden aan door hun dikke lichaamshaar te verliezen. Echter, toen de voorouders van moderne mensen Afrika verlieten, werden zij geconfronteerd met dezelfde overlevingsuitdagingen als eerdere pioniers: hoe hun lichamen warm te houden in extreem koude klimaten. Zijn er restanten in het menselijk genoom die de evolutionaire aanpassingen van onze voorouders weerspiegelen die extreme omgevingen hebben doorstaan?

Genoomwijde associatiestudies (GWAS) hebben de ziektegenetica aanzienlijk vooruitgeholpen en waardevolle instrumenten geboden voor het verkennen van menselijke evolutionaire gebeurtenissen. In 2007 werd een cluster van enkelvoudige nucleotidepolymorfismen (SNP's) binnen intron 1 van het FTO (vetmassa en obesitas-gekoppelde) gen geïdentificeerd als het sterkst geassocieerd met het risico op obesitas. Het was echter onduidelijk of deze SNP's direct bijdragen aan de ontwikkeling van obesitas. Het keerpunt kwam in 2015 toen Claussnitzer et al. een baanbrekend artikel publiceerden in het New England Journal of Medicine.

Het onderzoek wees voor het eerst de rs1421085 T>C variant binnen het FTO SNP-cluster aan, waarbij werd aangetoond dat deze variant de expressie van UCP1 (ontkoppelend eiwit 1), een kerngen van thermogenese, remde en de thermogene capaciteit van gedifferentieerde menselijke beige vetcellen verminderde. Hoewel dit onderzoek lijkt het moleculaire mechanisme van FTO-varianten in obesitas te verduidelijken, wordt opgemerkt dat er een gebrek aan direct in vivo bewijs is om deze bevindingen te ondersteunen.

In 2023 publiceerde een onderzoeksgroep een paper in Nature Metabolism die de bovenstaande conclusies uitdaagde. De bevindingen toonden aan dat muizen die de homozygote CC-allelen droegen een verbeterde thermogenese vertoonden in bruin vetweefsel (BAT) en een resistentie tegen door een dieet met veel vet veroorzaakte obesitas. Opmerkelijk is dat muizen met de CC-allelen ongeveer 6 °C hoger vertoonden dan die met de TT-allelen wanneer ze werden blootgesteld aan een koude ruimte (4 °C). Deze resultaten leidden ons ertoe te speculeren dat de rs1421085 T>C variant gerelateerd zou kunnen zijn aan de aanpassing van zoogdieren aan koude omgevingen.

Om verder te onderzoeken of de rs1421085 T>C variant de thermogenese bij mensen beïnvloedt, hebben we onlangs een studie uitgevoerd met gebruik van menselijk foetaal BAT verkregen uit afgebroken monsters als gevolg van ontwikkelingsdefecten. De resultaten toonden aan dat dragers van de TC-allel hogere expressie van UCP1 in BAT hadden dan dragers van het TT-allel, in lijn met eerdere observaties van het team bij muizen. Deze ontdekking bracht ons ertoe de verbinding opnieuw te beoordelen tussen de rs1421085 T>C variant, obesitas en menselijke evolutionaire processen. Zou de uitbreiding van deze variant kunnen worden toegeschreven aan positieve selectie voor de menselijke aanpassing aan koude omgevingen?

Gedurende de laatste 100.000 jaar zijn moderne mensen gemigreerd van lage breedtegraden naar hoge breedtegraden, waarbij ze zich verplaatsten van tropische en gematigde zones naar koudere regio's, en overschakelden van jager-verzamelaarsgemeenschappen naar landbouw- en pastorale levensstijlen. Deze milieuaanpassingen hebben evolutionaire druk opgelegd die een cruciale rol hebben gespeeld in het vormgeven van fenotypische diversiteit over diverse populaties. Zo vertrouwt de Inuit-bevolking die in het ijskoude Arctische gebied woont sterk op mariene vis die rijk is aan omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA's) voor hun dieet. Het meest prominente signaal van positieve selectie wordt waargenomen binnen het vetzuurdesaturase (FADS) gen. Opmerkelijk genoeg werden deze genetische varianten aanvankelijk geassocieerd met lengtekenmerken in algemene populaties. Zou een vergelijkbaar mechanisme van positieve selectie het verhaal achter de rs1421085 T>C variant kunnen verduidelijken?

Dus, door middel van een systematische analyse van de frequentie van het rs1421085 C-allel onder diverse voorouderlijke groepen, hebben we een opmerkelijke inverse correlatie waargenomen tussen de C-allel frequentie en de gemiddelde bodemtemperaturen in januari. Dit waargenomen patroon geeft aan dat "hoe kouder de locatie, hoe hoger de frequentie van deze variant". In tegenstelling hiermee werd geen correlatie gevonden tussen de frequentie en de lengte- of hoogtegraden onder populaties. Interessant genoeg volgde de stapsgewijze verschuiving van de C-allel frequentie de "moderne menselijke migratieroute kaart" die eerder gedocumenteerd was. Voortbouwend op deze menselijke en muizenresultaten, omvattende zowel in vitro als in vivo experimenten, en rekening houdend met de genetische verdelingspatronen van Euraziatische en Afrikaanse populaties, hebben we een hypothese voorgesteld dat de aanzienlijke variatie in de C-allel frequentie over populaties van Afrika tot Eurasia mogelijk wordt aangedreven door positieve selectiemechanismen die verbonden zijn met variërende niveaus van koude stress.

Tijdens het peer-reviewproces merkten reviewers enkele afwijkingen op in de correlatieanalyse, met name met betrekking tot de hoge frequentie van het C-allel in populaties uit het Indiase subcontinent, die niet overeenkwam met de lokale omgevingstemperaturen. Terugkijkend op menselijke genetische studies, varieert een scala aan Eurazië-gerelateerde afkomst van 20% tot 80% over diverse Indiase etnische populaties. De mogelijke instroom van populaties of migraties vanuit het noorden en westen, bekend als de "Arische invasietheorie", kan hebben bijgedragen aan de teloorgang van de oude Indiase beschavingen. We speculeerden dat historische invasies of migraties mogelijk de originele genfrequenties van oude Indiase populaties hebben veranderd door het introduceren van hoge frequentie C-allelen uit koude hooggelegen regio's. Daarom kunnen belangrijke historische gebeurtenissen ten grondslag liggen aan deze ogenschijnlijk tegenstrijdige genetische bevindingen.

Ondanks het ontbreken van direct bewijs uit oude menselijke fossielen, ligt de betekenis van deze studie in het pinpointen van de functionele FTO-variant—rs1421085 T>C—als potentieel de eerste locus die is vastgesteld om de expressie van menselijke thermogene genen te verbeteren en positief te zijn geselecteerd als reactie op koude temperaturen. De speculatie van het team suggereert dat deze variant pasgeboren dragers mogelijk een aanzienlijk overlevingsvoordeel biedt in koude klimaten, met name tijdens de korte periode na de geboorte, door de BAT thermogenese te verbeteren. Deze genetische aanpassing kan slechts een van de vele varianten zijn die vroege mensen hebben gebruikt om zich aan te passen aan barre koude omgevingen. We verwachten dat in de toekomst verdere genetische varianten die relevant zijn voor deze complexe evolutionaire ontwikkeling, zullen worden ontrafeld.