Avkodning av våra ursprung: Hur moderna människor erövrade kylan

Forskning om FTO-genvarianten rs1421085 T>C tyder på att den utvecklades för att hjälpa människors överlevnad i kalla klimat genom att öka fetttermogenesen, vilket möjligen förklarar dess höga förekomst i populationer som migrerade från Afrika till kallare regioner. Detta fynd kopplar genetiska egenskaper associerade med modern fetma till historiska anpassningar, vilket understryker det komplexa samspelet mellan genetik och evolution.

Ny forskning stödjer teorin "Out-of-Africa", som visar hur FTO-genvarianten rs1421085 T>C har hjälpt människor att anpassa sig till kallare klimat genom att förbättra termogenesen i brun fettvävnad (BAT), vilket ger en överlevnadsfördel. Denna variants prevalens i kallare regioner indikerar positivt urval, även om anomalier på den indiska subkontinenten tyder på att historiska migrationer också har påverkat genfrekvenserna. Denna studie understryker det komplexa samspelet mellan evolution, historia och genetik, vilket kräver ytterligare utforskning av mänsklig anpassning.

"Vilka är vi och var kommer vi ifrån?" Denna grundläggande fråga har fascinerat mänskligheten i årtusenden. Den allmänt accepterade "Out-of-Africa (OOA)-teorin" hävdar att moderna människor, Homo sapiens, har sitt ursprung i Afrika. Bevis tyder på att en liten grupp moderna människor migrerade ut ur Afrika för cirka 70 000 år sedan, och nästan alla människor utanför Afrika idag tros vara ättlingar till dessa tidiga pionjärer.

Afrika tjänade som ett skydd och skyddade moderna människor från extrema kyla under upprepade istider. Tidiga människor anpassade sig till värmeavledningskraven för att springa på de östafrikanska gräsmarkerna genom att tappa sitt tjocka kroppshår. Men när de moderna människornas förfäder lämnade Afrika mötte de överlevnadsutmaningarna som tidigare pionjärer gjorde: hur man håller sina kroppar varma i extremt kalla klimat. Finns det rester i det mänskliga genomet som återspeglar de evolutionära anpassningarna av våra förfäder som uthärdade extrema miljöer?

Genomomfattande associationsstudier (GWAS) har avsevärt avancerad sjukdomsgenetik och tillhandahållit ovärderliga verktyg för att utforska mänskliga evolutionära händelser. År 2007 identifierades ett kluster av singelnukleotidpolymorfismer (SNP) inom intron 1 av FTO-genen (fettmassa och fetma-associerad) som starkast associerad med fetma risk. Det förblev dock oklart om dessa SNP direkt bidrar till utvecklingen av fetma. Vändpunkten kom 2015 när Claussnitzer et al. publicerade en milstolpeartikel i New England Journal of Medicine.

Studien identifierade rs1421085 T>C-varianten inom FTO SNP-klustret för första gången, vilket visade att denna variant hämmade uttrycket av UCP1 (koppla protein 1), en kärngen för termogenes, och minskad termogen kapacitet hos differentierade mänskliga beige fettceller . Även om denna studie verkar klargöra den molekylära mekanismen för FTO-varianter vid fetma, noteras det att det saknas direkt in vivo-bevis för att stödja dessa fynd.

År 2023 publicerade en forskargrupp en artikel i Nature Metabolism som ifrågasatte ovanstående slutsatser. Resultaten avslöjade att möss som bär de homozygota CC-allelerna uppvisar förbättrad termogenes av brun fettvävnad (BAT) och motstånd mot fetma inducerad av fettrik diet. Särskilt möss som hyser CC-allelerna visade ~6 ° C högre än de med TT-alleler när de exponerades för ett kallt rum (4 ° C). Dessa resultat fick oss att spekulera i att rs1421085 T>C-varianten kan vara relaterad till däggdjurs anpassning till kalla miljöer.

För att ytterligare undersöka om rs1421085 T>C-varianten påverkar termogenes hos människor, genomförde vi nyligen en studie med humant foster BAT erhållet från aborterade prover på grund av utvecklingsdefekter. Resultaten visade att TC-allelbärare var skyldiga högre uttryck av UCP1 i BAT än TT-allelbärare, i linje med lagets tidigare observationer i möss. Denna upptäckt fick oss att omvärdera sambandet mellan rs1421085 T>C-varianten, fetma och mänskliga evolutionära processer. Kan expansionen av denna variant tillskrivas positivt urval för mänsklig anpassning till kalla miljöer?

Under de senaste 100 000 åren har moderna människor migrerat från låga breddgrader till höga breddgrader, övergått från tropiska och tempererade zoner till kallare regioner och övergått från jägare-samlarsamhällen till jordbruks- och pastorala livsstilar. Dessa miljöförändringar har utövat evolutionära påtryckningar som har spelat en avgörande roll för att forma fenotypisk mångfald mellan olika populationer. Till exempel är inuitbefolkningen som bor i den iskalla arktiska regionen starkt beroende av marin fisk som är rikligt med omega-3 fleromättade fettsyror (PUFA) för sin kost. Den mest framträdande signalen för positivt urval observeras inom genen för fettsyradesaturas (FADS). Noterbart var dessa genetiska varianter initialt associerade med höjdegenskaper i allmänna populationer. Kan en jämförbar mekanism för positivt urval belysa berättelsen bakom rs1421085