Paura Engrammi Sbloccati: Un Viaggio Neuroscientifico nella Memoria e nel Comportamento

Gli neuroscienziati presso l'Università di Boston hanno scoperto che i ricordi di paura nei roditori portano a comportamenti diversi a seconda della dimensione dell'ambiente. Questo studio, che coinvolge l'attivazione optogenetica degli engrammi di paura, offre nuove prospettive sull'adattabilità delle risposte di paura e sui potenziali trattamenti per i disturbi basati sulla paura. Crediti: SciTechDaily.com

In una nuova ricerca, il neuroscienziato dell'Università di Boston, Dr. Steve Ramirez, e i suoi collaboratori esaminano la natura dinamica delle risposte di paura in ambienti diversi e le loro conseguenze.

In un mondo alle prese con le complessità delle condizioni di salute mentale come l'ansia, la depressione e il PTSD, nuove ricerche dello neuroscienziato dell'Università di Boston, Dr. Steve Ramirez, e i suoi collaboratori offrono una prospettiva unica. Lo studio, recentemente pubblicato sul Journal of Neuroscience, approfondisce la complessa relazione tra i ricordi di paura, la funzione cerebrale e le risposte comportamentali. Il Dr. Ramirez, insieme ai suoi co-autori Kaitlyn Dorst, Ryan Senne, Anh Diep, Antje de Boer, Rebecca Suthard, Heloise Leblanc, Evan Ruesch, Sara Skelton, Olivia McKissick e John Bladon, esplorano il concetto sfuggente di engrammi di paura, facendo luce sulla manifestazione fisica della memoria nel cervello. Come sottolinea Ramirez, l'iniziativa è stata guidata da Dorst e Senne, con il progetto che serve come pietra angolare del dottorato di Dorst.

Oltre alle implicazioni per la neuroscienza, la loro ricerca segna significativi progressi nella comprensione della formazione della memoria e offre promettenti prospettive per avanzare nella comprensione delle varie risposte comportamentali in diverse situazioni, con possibili applicazioni nell'ambito della salute mentale. In questa Q&A, il Dr. Ramirez discute le motivazioni, le sfide e le scoperte chiave dello studio.

Dr. Steve Ramirez. Credito: Foto cortesia di Steve Ramirez

Cosa vi ha spinto, a te e ai tuoi colleghi di ricerca, a studiare l'influenza dei ricordi di paura sul comportamento in diversi ambienti?

La prima cosa è che con i ricordi di paura, è uno dei tipi di memoria più studiati, se non il più studiato, nei roditori. È qualcosa che ci dà un risultato comportamentale quantitativo e misurabile. Quando un animale è in uno stato di paura, possiamo iniziare a osservare come il suo comportamento è cambiato e segnare quei cambiamenti di comportamento come un indice di paura. I ricordi di paura in particolare sono il nostro punto di partenza perché portano a comportamenti stereotipati negli animali, come il congelamento sul posto, che è uno dei molti modi in cui la paura si manifesta comportamentalmente nei roditori.

Quindi questo è un punto di vista. Il secondo punto di vista è che la paura è una componente fondamentale di una varietà di condizioni patologiche nel cervello. In particolare, inclusi probabilmente il PTSD, ma anche l'ansia generalizzata, ad esempio, e persino certi componenti della depressione. Quindi c'è un collegamento molto diretto tra un ricordo di paura e la sua capacità di evolversi o degenerare in uno stato patologico come il PTSD. Ci offre uno spunto su ciò che sta accadendo in quei casi. Abbiamo studiato la paura perché possiamo misurarla in modo prevedibile nei roditori e ha una rilevanza tradizionale diretta anche nei disturbi che coinvolgono risposte di paura disregolata.

Puoi spiegare cosa sono gli engrammi di paura e come hai utilizzato l'optogenetica per reattivarli nell'ippocampo?

Un engramma è un termine sfuggente che significa in generale la manifestazione fisica della memoria. Quindi, qualsiasi identità fisica della memoria nel cervello, la chiamiamo engramma. L'architettura generale nel cervello che supporta la costruzione della memoria. Dico sfuggente perché non sappiamo veramente come appare la memoria nel cervello. E sicuramente non sappiamo come appare un engramma. Ma abbiamo degli indizi, come la punta dell'iceberg, che da oltre un decennio siamo in grado di usare strumenti all'avanguardia in neuroscienza per studiare.

Nel nostro laboratorio, abbiamo fatto molti progressi nella visualizzazione dei substrati fisici dei ricordi nel cervello. Ad esempio, sappiamo che ci sono cellule in tutto il cervello. È un fenomeno tridimensionale distribuito in tutto il cervello, ma ci sono cellule in tutto il cervello che sono coinvolte nella formazione di un determinato ricordo, come un ricordo di paura, e che ci sono aree del cervello particolarmente attive durante la formazione di un ricordo.

Che cosa hai scoperto principale riguardo il comportamento di congelamento in ambienti più piccoli rispetto a quelli più grandi durante la rievocazione dei ricordi di paura?

Fortunatamente, è una cosa chiara, mentre la scienza spesso non lo è. Innanzitutto, se riattiviamo questo ricordo di paura quando gli animali si trovano in un ambiente piccolo, allora tenderanno a congelarsi, rimarranno immobili. Questa è presumibilmente una risposta adattativa per evitare la scoperta da parte di una potenziale minaccia. Pensiamo che il cervello abbia fatto il calcolo se posso scappare da questo ambiente o meno. Mi siedo in un angolo e sono vigile, cercando di individuare eventuali minacce potenziali. Così, il comportamento si manifesta con il congelamento.

La parte interessante è che nello stesso animale, se riattiviamo le stesse cellule che hanno portato alla paura nello spazio ristretto, tutto rimane uguale: le cellule che stiamo attivando, il ricordo della paura a cui corrisponde, il funzionamento. Ma se facciamo lo stesso in uno spazio più grande, allora tutto scompare. Gli animali non si congelano più. Anzi, emerge un diverso repertorio di comportamenti. Fondamentalmente, iniziano a fare altre cose che non sono il congelamento, e questa era la conclusione per noi, quando riattiviamo il ricordo della paura, o artificialmente, quando lo facciamo in uno spazio ristretto, si congelano, quando lo facciamo in uno spazio più grande, non si congelano.

Cosa è stato interessante per noi in particolare è che significa che queste cellule di memoria della paura non sono pre-programmate per produrre sempre la stessa risposta esatta ogni volta che vengono riattivate. Ad un certo punto, il cervello determina: "Sto richiamando un ricordo di paura e ora devo capire qual è la risposta più adattiva".

Ci sono stati alcuni ostacoli o sfide che hai incontrato durante il processo di ricerca, e come li hai superati?

Ci sono un paio di cose. La prima è che il comportamento, ironicamente, è stato abbastanza semplice per noi da riprodurre e fare di nuovo e di nuovo, quindi eravamo convinti che ci fosse un po' di verità lì. Nella seconda metà dello studio, e quella che occupa probabilmente più spazio nel paper, è stato capire cosa nel cervello sta mediando questa differenza. Come abbiamo osservato, gli animali si congelano quando attiviamo artificialmente un ricordo in uno spazio ristretto, e non si congelano in uno spazio più grande. Ma stiamo attivando le stesse cellule. Quindi, cosa è diverso nello stato cerebrale dell'animale? Qual è lo stato cerebrale dell'animale quando riattiviamo questo ricordo in uno spazio ristretto rispetto a quello più grande? Chiaramente si manifesta come comportamenti totalmente opposti, congelamento e assenza di esso.

Quindi, volevamo scoprire cosa sta succedendo nel cervello in queste due condizioni che sono diverse. Questo ci ha portato in un labirinto di diversi anni per cercare di mappare i modelli di attività in tutto il cervello, come risultato della stimolazione di questi ricordi in spazi di diverse dimensioni. Abbiamo utilizzato diverse tecnologie in cui abbiamo osservato il cervello, rendendolo completamente trasparente, in modo da poter prendere microscopi sofisticati e analizzare il cervello in tre dimensioni. Pensate ad una risonanza magnetica cellulare per roditori. Abbiamo creato queste mappe cerebrali complete di ciò che risponde nel cervello quando stimoliamo un ricordo. Poi ci siamo chiesti, come si confronta questa mappa del cervello nello spazio ristretto con la mappa del cervello quando stiamo attivando il ricordo in uno spazio più grande?

In breve, ci sono similitudini e differenze. Ci sono certe parti del cervello che sono sempre attive quando stimoliamo un ricordo, indipendentemente dall'ambiente in cui si trovano gli animali. Ma ci sono altre parti che sono attive solo nello spazio più grande o solo quando facciamo l'esperimento nello spazio ristretto. Questo è interessante perché ci fa capire che quelle aree che non sono comuni tra le due potrebbero essere quelle che sono effettivamente importanti nel mediare la decisione del cervello di congelare o non congelare. Tuttavia, questo processo è stato sfidante perché richiedeva una grande abilità tecnica, come rendere i cervelli trasparenti e osservarli in tre dimensioni a livello cellulare.

Come potrebbero essere applicate o estese in futuro le intuizioni derivate da questa ricerca, in particolare nel contesto della comprensione e del trattamento dei disturbi legati alla paura?

Il contesto conta chiaramente. Un esempio relazionabile è che due persone potrebbero sperimentare lo stesso livello di ansia, ma la ragione sottostante quell'ansia potrebbe essere totalmente diversa tra le due persone. I modi in cui l'ansia influisce sui comportamenti delle persone possono anche essere molto diversi. Una persona potrebbe camminare su e giù per la stanza, mentre l'altra è solo persa nei propri pensieri. La stessa facoltà cognitiva può manifestarsi in due modi molto diversi, nel modo in cui viene espressa. In questo caso, pensiamo che sia la stessa cosa con i ricordi di paura - come vengono espressi dipenderà da ciò che l'animale sta vivendo. Forse nelle persone, anche il modo in cui un determinato ricordo viene espresso dipenderà dal contesto, come chi è presente, il cosa, il dove, il perché, e così via.

So that’s one angle, but I think that the more direct relevance is that we’ve known for a decade that these cells in the hippocampus are enough to jumpstart a memory when we reactivate them. But then there’s the question of, what happens if we reactivate them, and we change up more than just the environment size? If we activate a fear memory, but while an animal is with his rodent buddies in the cage, will that change how that fear memory manifests differently?

In that sense, we hope it gives more of a roadmap on what these experiments can look like, and really build off the idea that we can activate memories and chart out what’s happening throughout the brain in three dimensions. We can use that to try to continue this scavenger hunt of finding targets in the brain for mitigating fear responses.

In terms of broader implications, how could the findings of this study contribute to our understanding of the relationship between memory, brain function, and behavioral responses in various situations?

The biggest take home is that the brain processes a lot of information before a memory is translated into action. I think that for me, one of the most important points is that a thought–and I’m using thought and memory here interchangeably–particularly one linked to a memory, will make us feel all sorts of things associated with that memory. Again, it could be a positive memory, it could be a negative memory, and everything in between, but it doesn’t have to appear the same way. I think it’s a really important point for people to understand, because it serves as a reminder that the process of turning thought into action varies across individuals and what they are experiencing in real time.

Let’s say I was sitting in front of you right now. I could go through the most euphoric memories that I have and the dimmest darkest memories that I have — go through the whole spectrum of emotion from happiness, gleefulness and euphoria to somber, pensive, or sad, the works. But, I could go through all of that without ever really batting an eye, and you would never really know that those are the thoughts that I’m having unless I somehow volunteer that information. But the other thing to consider would be, maybe there’s subtle things happening underneath the hood here that we could pick up on. Maybe when I’m thinking about sad memories I slouch a little bit more, my pupils dilate, or I sweat a little bit more.

Whereas when I recall positive memories, maybe I kind of chipper up a bit, my posture is better, my pupils dilate another way, and my heart rate goes up. There’s other not so obvious metrics for reading out a memory that I think can be used. Ultimately, I hope that this research at least inspires people to dive a bit more deeply into what’s really going on and learn how our memories are ultimately leading to an action. I want to understand the magic that’s happening, and I hope that the study helped unpack a little bit of that magic.