Fear Engrams Desbloqueados: Un Viaje Neurocientífico hacia la Memoria y el Comportamiento

Los neurocientíficos de la Universidad de Boston descubrieron que los recuerdos de miedo en roedores conducen a diferentes comportamientos dependiendo del tamaño del entorno. Este estudio, que involucra la activación optogenética de engramas de miedo, ofrece nuevas perspectivas sobre la adaptabilidad de las respuestas al miedo y los posibles tratamientos para los trastornos basados en el miedo. Crédito: SciTechDaily.com

En una nueva investigación, el neurocientífico de la Universidad de Boston, el Dr. Steve Ramirez, y sus colaboradores examinan la naturaleza dinámica de las respuestas al miedo en entornos variados y sus impactos.

En un mundo que lucha con la complejidad de las condiciones de salud mental como la ansiedad, la depresión y el trastorno de estrés postraumático (TEPT), una nueva investigación del neurocientífico de la Universidad de Boston, el Dr. Steve Ramirez, y sus colaboradores ofrece una perspectiva única. El estudio, publicado recientemente en el Journal of Neuroscience, profundiza en la relación intrincada entre los recuerdos de miedo, la función cerebral y las respuestas conductuales. El Dr. Ramirez, junto con sus coautores Kaitlyn Dorst, Ryan Senne, Anh Diep, Antje de Boer, Rebecca Suthard, Heloise Leblanc, Evan Ruesch, Sara Skelton, Olivia McKissick y John Bladon, exploran el esquivo concepto de engramas de miedo, arrojando luz sobre la manifestación física de la memoria en el cerebro. Como enfatiza Ramírez, la iniciativa fue liderada por Dorst y Senne, y el proyecto sirvió como piedra angular del doctorado de Dorst.

Más allá de sus implicaciones para la neurociencia, su investigación marca avances significativos en la comprensión de la formación de la memoria y tiene el potencial de avanzar en nuestra comprensión de diversas respuestas conductuales en diferentes situaciones, con aplicaciones potenciales en el ámbito de la salud mental. En esta entrevista, el Dr. Ramírez analiza las motivaciones, desafíos y principales hallazgos del estudio.

Dr. Steve Ramirez. Crédito: Foto cortesía de Steve Ramirez

¿Qué te motivó a ti y a tus colaboradores de investigación a estudiar la influencia de los recuerdos de miedo en el comportamiento en diferentes entornos?

Lo primero es que con los recuerdos de miedo, es uno de los tipos de memoria más estudiados, si no el más estudiado, en roedores. Es algo que nos brinda una medida cuantitativa y mensurable del comportamiento. Entonces, cuando un animal está en un estado de miedo, podemos comenzar a observar cómo ha cambiado su comportamiento y marcar esos cambios en el comportamiento como un índice de miedo. Los recuerdos de miedo en particular son nuestro punto de referencia porque llevan a comportamientos estereotipados en animales, como quedarse congelado en su lugar, que es una de las muchas formas en que el miedo se manifiesta conductualmente en los roedores.

Así que ese es un ángulo. El segundo ángulo es que el miedo es un componente fundamental de una variedad de estados patológicos en el cerebro. Incluyendo probablemente especialmente el TEPT, pero también la ansiedad generalizada, por ejemplo, e incluso ciertos componentes de la depresión. Entonces hay una conexión muy directa entre un recuerdo de miedo y su capacidad para evolucionar o deteriorarse en un sentido hacia un estado patológico como el TEPT. Nos da una ventana a lo que está sucediendo en esos casos también. Estudiamos el miedo porque podemos medirlo de manera predecible en roedores, y también tiene relevancia translacional directa en trastornos que involucran respuestas de miedo desreguladas.

¿Puedes explicar qué son los engramas de miedo y cómo utilizaste la optogenética para reactivarlos en el hipocampo?

Un engrama es un término elusivo que generalmente significa la manifestación física de la memoria. Entonces, cualquier identidad física de la memoria en el cerebro es lo que llamamos engrama. La arquitectura general en el cerebro que respalda la construcción que es la memoria. Digo elusivo porque realmente no sabemos cómo se ve la memoria en su totalidad en el cerebro. Y definitivamente no sabemos cómo se ve un engrama. Pero tenemos indicios que son como las puntas del iceberg y que durante la última década hemos podido utilizar herramientas de vanguardia en neurociencia para estudiar.

En nuestro laboratorio, hemos avanzado mucho en visualizar los sustratos físicos de las memorias en el cerebro. Por ejemplo, sabemos que hay células en todo el cerebro. Es un fenómeno 3D distribuido por todo el cerebro, pero hay células en todo el cerebro que están involucradas en la formación de una determinada memoria, como un recuerdo de miedo, y que hay áreas del cerebro que están particularmente activas durante la formación de una memoria.

¿Cuáles fueron los principales hallazgos sobre el comportamiento de congelación en entornos más pequeños versus entornos más grandes durante la reactivación del recuerdo de miedo?

Afortunadamente, es sencillo y la ciencia a menudo no lo es. Primero, si reactivamos este recuerdo de miedo cuando los animales están en un entorno pequeño, entonces se quedan congelados, se quedan en su lugar. Esto es presumiblemente una respuesta adaptativa para evitar ser detectados por una amenaza potencial. Creemos que el cerebro ha hecho el cálculo de si puede escapar de este entorno o no. Quizás no pueda. Permíteme sentarme en una esquina y estar vigilante e intentar detectar cualquier amenaza potencial. Por lo tanto, el comportamiento se manifiesta como congelación.

Lo interesante es que, en el mismo animal, si reactivamos las mismas células que llevaron a la congelación en un entorno pequeño, todo es exactamente igual: las células que estamos activando, la memoria de miedo a la que corresponde, todo. Sin embargo, si lo hacemos en un entorno grande, entonces todo desaparece. Los animales ya no se congelan. Si acaso, surgen diferentes repertorios de comportamientos. Básicamente, empiezan a hacer otras cosas que no son simplemente congelarse, y eso fue lo que descubrimos inicialmente, que cuando reactivamos la memoria de miedo, de forma natural o artificial, en un entorno pequeño, se congelan, pero cuando lo hacemos en un entorno grande, no lo hacen.

Lo que nos pareció interesante de este hallazgo en particular es que significa que estas células de memoria de miedo no están preprogramadas para producir la misma respuesta exacta cada vez que se reactivan. En algún momento, el cerebro determina: "Estoy recordando una memoria de miedo y ahora tengo que averiguar cuál es la respuesta más adaptativa".

¿Encontraste algún desafío u obstáculo durante el proceso de investigación y cómo los superaste?

Hay un par. El primero es que, irónicamente, el comportamiento fue bastante sencillo de reproducir y repetir una y otra vez, de manera que nos convenció de que había algo de verdad en ello. En la segunda mitad del estudio, y la que probablemente ocupa la mayor parte del trabajo, fue descubrir qué en el cerebro medía esta diferencia. Como observamos, los animales se congelan cuando activamos artificialmente una memoria en un entorno pequeño, pero no se congelan en el entorno grande. Sin embargo, estamos activando las mismas células. Entonces, ¿qué es diferente en el estado del cerebro del animal? ¿Cuál es el estado del cerebro del animal cuando reactivamos esta memoria en el entorno pequeño en comparación con el entorno grande? Claramente se manifiesta como comportamientos totalmente opuestos: congelarse y la falta de congelamiento.

Así que queríamos averiguar qué sucede en el cerebro en esas dos condiciones que son diferentes. Eso nos llevó por un agujero de conejo de varios años intentando mapear los patrones de actividad en todo el cerebro como resultado de estimular estas memorias en entornos de diferentes tamaños. Pasamos por una serie de tecnologías donde examinamos el cerebro; en realidad podemos hacer que el cerebro sea completamente traslúcido para poder tomar microscopios avanzados y obtener imágenes del cerebro en tres dimensiones. Piénsalo como una resonancia magnética celular para roedores. Creamos estos mapas cerebrales completos de lo que responde en el cerebro cuando estimulamos una memoria. Luego nos preguntamos cómo se compara ese mapa del cerebro en el entorno pequeño con el mapa del cerebro cuando activamos la memoria en el entorno grande.

En resumen, hay similitudes y diferencias. Hay ciertas partes del cerebro que siempre están activas cuando estimulamos una memoria, independientemente del entorno en el que se encuentren los animales. Pero también hay otras partes que solo se activan en el entorno grande o solo se activan cuando hacemos el experimento en el entorno pequeño. Eso es interesante porque nos indica que esas áreas que no son comunes entre los dos pueden ser las que realmente son importantes en la mediación de la decisión del cerebro de congelarse o no congelarse. Sin embargo, este proceso fue desafiante porque requería mucho conocimiento técnico, como volver los cerebros transparentes y visualizarlos en tres dimensiones a nivel celular.

¿Cómo podrían aplicarse o ampliarse las ideas de esta investigación en el futuro, especialmente en el contexto de comprender y tratar trastornos relacionados con el miedo?

El contexto claramente importa. Un ejemplo relacionable es que dos personas podrían experimentar el mismo nivel de ansiedad, pero la razón subyacente de esa ansiedad podría ser completamente diferente entre las dos personas. La forma en que la ansiedad afecta su comportamiento también puede ser muy diferente. Una persona podría estar inquieta, caminando de un lado a otro de la habitación, mientras que la otra simplemente está sentada y perdida en sus propios pensamientos. La misma facultad cognitiva puede manifestarse de dos formas muy diferentes en cómo se expresa. En este caso, creemos que sucede lo mismo con las memorias de miedo: cómo se expresen dependerá de lo que esté experimentando el animal. Quizás en las personas, la forma en que se expresa una memoria dada también dependa del contexto, como quién está presente, el qué, el dónde, el por qué, y así sucesivamente.

So that’s one angle, but I think that the more direct relevance is that we’ve known for a decade that these cells in the hippocampus are enough to jumpstart a memory when we reactivate them. But then there’s the question of, what happens if we reactivate them, and we change up more than just the environment size? If we activate a fear memory, but while an animal is with his rodent buddies in the cage, will that change how that fear memory manifests differently?

In that sense, we hope it gives more of a roadmap on what these experiments can look like, and really build off the idea that we can activate memories and chart out what’s happening throughout the brain in three dimensions. We can use that to try to continue this scavenger hunt of finding targets in the brain for mitigating fear responses.

In terms of broader implications, how could the findings of this study contribute to our understanding of the relationship between memory, brain function, and behavioral responses in various situations?

The biggest take home is that the brain processes a lot of information before a memory is translated into action. I think that for me, one of the most important points is that a thought–and I’m using thought and memory here interchangeably–particularly one linked to a memory, will make us feel all sorts of things associated with that memory. Again, it could be a positive memory, it could be a negative memory, and everything in between, but it doesn’t have to appear the same way. I think it’s a really important point for people to understand, because it serves as a reminder that the process of turning thought into action varies across individuals and what they are experiencing in real time.

Let’s say I was sitting in front of you right now. I could go through the most euphoric memories that I have and the dimmest darkest memories that I have — go through the whole spectrum of emotion from happiness, gleefulness and euphoria to somber, pensive, or sad, the works. But, I could go through all of that without ever really batting an eye, and you would never really know that those are the thoughts that I’m having unless I somehow volunteer that information. But the other thing to consider would be, maybe there’s subtle things happening underneath the hood here that we could pick up on. Maybe when I’m thinking about sad memories I slouch a little bit more, my pupils dilate, or I sweat a little bit more.

Whereas when I recall positive memories, maybe I kind of chipper up a bit, my posture is better, my pupils dilate another way, and my heart rate goes up. There’s other not so obvious metrics for reading out a memory that I think can be used. Ultimately, I hope that this research at least inspires people to dive a bit more deeply into what’s really going on and learn how our memories are ultimately leading to an action. I want to understand the magic that’s happening, and I hope that the study helped unpack a little bit of that magic.