La première thérapie CRISPR approuvée aux États-Unis traitera la drépanocytose.

Les patients américains atteints de la drépanocytose ont désormais une nouvelle option thérapeutique : la première thérapie à base de CRISPR jamais réalisée.

Le 8 décembre, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé cette thérapie d'édition génétique pour une utilisation chez les patients âgés de 12 ans et plus. En plus d'offrir de l'espoir de soulagement aux personnes atteintes de formes graves de ce trouble sanguin douloureux, le traitement, appelé Casgevy, est le premier au monde à modifier génétiquement des cellules à l'aide des ciseaux moléculaires CRISPR/Cas9, lauréats du prix Nobel (SN : 10/7/20).

Une autre thérapie génique contre la drépanocytose, appelée Lyfgenia et développée par la société de biotechnologie bluebird bio basée à Somerville, dans le Massachusetts, a également été approuvée le 8 décembre.

Obtenir un feu vert pour le premier médicament à base de CRISPR est excitant, déclare David Altshuler, directeur scientifique chez Vertex Pharmaceuticals basé à Boston, qui a développé le médicament dans le cadre d'une coentreprise avec CRISPR Therapeutics, une entreprise basée à Cambridge, dans le Massachusetts. Mais le fait que le médicament réponde à un besoin non satisfait des patients mal desservis est « plus convaincant pour moi, personnellement, que le fait que ce soit du CRISPR ».

Environ 100 000 personnes aux États-Unis, la plupart d'entre elles étant noires ou latino, sont atteintes de la drépanocytose. Cette maladie est causée par un défaut génétique de l'hémoglobine, la protéine transporteuse d'oxygène des globules rouges. Contrairement aux globules rouges normaux qui sont assez flexibles pour circuler dans les vaisseaux sanguins, les globules rouges drépanocytaires sont rigides et se coincent, entravant la circulation sanguine et entraînant des douleurs débilitantes (SN : 2/1/22). Les personnes atteintes de formes graves de la maladie peuvent être hospitalisées plusieurs fois par an.

Disposer d'une nouvelle option de traitement pour la drépanocytose peut donner aux patients une « nouvelle vie », déclare Kerry Morrone, hématologue pédiatrique à l'Albert Einstein College of Medicine à New York. Les personnes atteintes de la maladie manquent souvent l'école, le travail ou des événements spéciaux en raison de douleurs atroces. « Le potentiel de cette thérapie à soulager les symptômes chez les patients est très excitant. »

Lors d'une réunion du comité consultatif de la FDA le 31 octobre, plusieurs participants à un essai clinique pour Casgevy ont raconté comment cela avait changé leur vie, notamment Victoria Gray, la première patiente atteinte de drépanocytose à participer à l'essai.

Gray avait décrit auparavant des crises de douleur comparables à un éclair et à un choc de train simultanés (SN : 10/20/23). Maintenant sans douleur, elle peut passer du temps avec sa famille, a-t-elle déclaré lors de la réunion.

Jimi Olaghere, un autre participant à l'essai, a raconté une histoire similaire. Avant le traitement, « la drépanocytose dominait tous les aspects de ma vie », a-t-il déclaré. « Les hospitalisations étaient si régulières qu'ils avaient même un lit réservé pour moi. » Maintenant, Olaghere est libre de douleur et peut être présent pour ses enfants. « La thérapie génique m'a donné la possibilité de prendre le plein contrôle de ma vie », a-t-il déclaré. « Je peux courir vers le coucher de soleil proverbial, écrire des romans et même danser sous la pluie sans me soucier de quoi que ce soit. »

Il existe peu de traitements existants pour la drépanocytose, notamment la prise de médicaments tels que l'hydroxyurée ou les greffes de moelle osseuse (SN : 12/17/20). Mais l'hydroxyurée ne fonctionne pas pour tout le monde et les greffes nécessitent un donneur génétiquement compatible, généralement un frère ou une sœur. Moins de 20 % des personnes atteintes de drépanocytose ont un frère ou une sœur compatible.

Casgevy est comme une greffe, mais il s'appuie plutôt sur les propres cellules du patient. Grâce à CRISPR, le traitement modifie le plan génétique des cellules de la moelle osseuse qui donnent naissance aux cellules sanguines. Les cellules modifiées produisent de l'hémoglobine fœtale, un type normalement produit par les fœtus et les jeunes bébés qui n'entraîne pas la déformation et l'obstruction des globules rouges dans les vaisseaux (SN : 8/14/19).

Les patients reçoivent d'abord une chimiothérapie pour éliminer les cellules de la moelle osseuse existantes afin de donner une chance aux nouvelles cellules modifiées en laboratoire de prospérer dans le corps. Après la modification, les cellules sont réintroduites chez le patient par voie intraveineuse. Les deux étapes nécessitent une hospitalisation.

Dans un essai clinique, 29 des 30 patients recevant Casgevy et suivis pendant au moins 16 mois n'ont pas eu de crises de douleur pendant au moins un an, a déclaré William Hobbs, vice-président du développement clinique de Vertex, lors de la réunion du comité consultatif de la FDA.

Le traitement n'est pas sans risques. Par exemple, la chimiothérapie peut augmenter le risque de cancer du sang et provoquer l'infertilité. À court terme, la chimiothérapie tue également les cellules immunitaires, exposant ainsi les patients à un risque plus élevé de décès par infection.

Pour certains patients, ces risques peuvent paraître négligeables par rapport à la perspective d'une année sans douleur intense, déclare Morrone, qui est également directrice du programme de la drépanocytose au Children's Hospital at Montefiore. D'autres peuvent préférer attendre de voir les résultats. « Je pense que c'est légitime, car il n'est pas sans risque. »

At the Oct. 31 meeting, advisors to the FDA also discussed the potential for unintended edits, or “off-target effects.” An analysis by Vertex found no evidence of such unwanted changes in treated patients, although researchers have identified a rare variation in the DNA of some people that could, in theory, be an accidental target.  

It’s unknown whether changing that accidental target would have consequences for patients, but researchers say it’s unlikely because that stretch of DNA isn’t involved in a protein’s structure or function. Nor is the protein made from that genetic code found in blood cells. Overall, the 14-member committee agreed that the benefits of the treatment were clear and the off-target risk is small, but that additional research would be helpful. 

Another concern is that the therapy is expensive, perhaps as much as $2 million per patient. But health care costs for sickle cell patients are also high over their lifetime, Morrone says. The health care community needs to consider ways to ensure equity for patients — including in Africa, where the highest burden of disease is — who have long not had the same resources as patients with other conditions with far more treatment options. “There’s not a value on suffering,” she says.  

On November 16, officials in the United Kingdom became the first to sign off on Casgevy’s use in sickle cell patients as well as people with beta-thalassemia, a blood disorder in which the body doesn’t make enough hemoglobin. The FDA will decide by March 30 whether the CRISPR therapy can also be used to treat beta-thalassemia by March 30.

Senior staff writer Tina Hesman Saey contributed to this story.