Die erste in den USA zugelassene CRISPR-Therapie wird die Sichelzellanämie behandeln.

US-Patienten mit Sichelzellenanämie haben jetzt eine neue Behandlungsmöglichkeit: die erste CRISPR-basierte Therapie.

Am 8. Dezember hat die US-amerikanische Food and Drug Administration die Gentherapie für die Anwendung bei Patienten ab 12 Jahren zugelassen. Neben der Hoffnung auf Linderung für Menschen mit schweren Formen der schmerzhaften Bluterkrankung bietet die Behandlung namens Casgevy die weltweit erste genetische Modifikation von Zellen mit den preisgekrönten molekularen Scheren CRISPR/Cas9 (SN: 10/7/20).

Eine weitere Gentherapie gegen Sichelzellenanämie namens Lyfgenia, entwickelt von dem Biotech-Unternehmen bluebird bio mit Sitz in Somerville, Massachusetts, wurde ebenfalls am 8. Dezember zugelassen.

Die Zulassung des ersten medizinischen Mittels auf CRISPR-Basis ist aufregend, sagt David Altshuler, wissenschaftlicher Leiter bei Vertex Pharmaceuticals mit Sitz in Boston, das das Medikament in Zusammenarbeit mit CRISPR Therapeutics, einem Unternehmen in Cambridge, Massachusetts, entwickelt hat. Aber die Tatsache, dass das Medikament einen ungedeckten Bedarf für unterversorgte Patienten deckt, ist für mich persönlich "überzeugender als die Tatsache, dass es CRISPR ist".

In den Vereinigten Staaten haben etwa 100.000 Menschen, die meisten von ihnen schwarz oder latino, an Sichelzellenanämie. Diese Erkrankung wird durch einen genetischen Defekt im Hämoglobin, dem sauerstofftransportierenden Protein in roten Blutkörperchen, verursacht. Im Gegensatz zu typischen Blutzellen, die flexibel genug sind, um durch Blutgefäße zu gleiten, sind verkrümmte Blutzellen inflexibel und bleiben stecken, was den Blutfluss einschränkt und qualvolle Schmerzen verursacht (SN: 2/1/22). Menschen mit schweren Formen der Krankheit müssen mehrmals im Jahr ins Krankenhaus.

Eine neue Behandlungsmöglichkeit bei Sichelzellenanämie kann den Patienten eine "neue Chance im Leben" geben, sagt Kerry Morrone, pädiatrische Hämatologin am Albert Einstein College of Medicine in New York City. Menschen mit dieser Krankheit fehlen oft aufgrund unerträglicher Schmerzen in der Schule, bei der Arbeit oder bei besonderen Ereignissen. "Die Möglichkeit, dass diese Therapie die Symptome für Patienten lindern könnte, ist sehr aufregend."

Bei einer Sitzung des Beratungsausschusses der FDA am 31. Oktober berichteten mehrere Teilnehmer klinischer Studien, denen Casgevy verabreicht wurde, wie es ihr Leben verändert hat, darunter Victoria Gray, die erste Patientin mit Sichelzellenanämie, die an der Studie teilnahm.

Gray hatte zuvor Schmerzanfälle beschrieben, die sich anfühlten, als würden sie von Blitz und Zug gleichzeitig getroffen (SN: 10/20/23). Jetzt schmerzfrei kann sie die Zeit mit ihrer Familie genießen, sagte Gray bei der Sitzung.

Auch Jimi Olaghere, ein weiterer Teilnehmer an der Studie, erzählte eine ähnliche Geschichte. Vor der Behandlung "dominierte die Sichelzellenanämie jeden Bereich meines Lebens", sagte er. "Krankenhausaufenthalte waren so regelmäßig, dass sie sogar ein Bett für mich reserviert hatten." Jetzt ist Olaghere schmerzfrei und kann für seine Kinder da sein. "Die Gentherapie hat mir die Fähigkeit gegeben, mein Leben voll unter Kontrolle zu haben", sagte er. "Ich kann dem sprichwörtlichen Sonnenuntergang entgegenjagen, Romane schreiben und sogar im Regen tanzen, ohne Sorgen."

Es gibt nur wenige bestehende Therapien für Sichelzellenanämie, darunter die Einnahme von Medikamenten wie Hydroxyharnstoff oder Knochenmarktransplantationen (SN: 12/17/20). Aber Hydroxyharnstoff wirkt nicht bei jedem und Transplantationen erfordern einen genetisch passenden Spender, normalerweise ein Geschwister. Weniger als 20 Prozent der Menschen mit Sichelzellenanämie haben einen passenden Geschwisterteil.

Casgevy ist wie eine Transplantation, beruht aber stattdessen auf den eigenen Zellen des Patienten. Mit Hilfe von CRISPR verändert die Behandlung den genetischen Bauplan von Knochenmarkzellen, aus denen Blutzellen entstehen. Die modifizierten Zellen produzieren fötales Hämoglobin, eine Art Hämoglobin, das normalerweise von Feten und Säuglingen produziert wird und die roten Blutkörperchen nicht verkrümmt und Gefäße blockiert (SN: 8/14/19).

Die Patienten erhalten zunächst eine Chemotherapie, um vorhandene Knochenmarkzellen abzutöten, damit die im Labor bearbeiteten neuen Zellen im Körper gedeihen können. Nach der Bearbeitung werden die Zellen dem Patienten intravenös verabreicht. Beide Schritte erfordern einen Krankenhausaufenthalt.

In einer klinischen Studie hatten 29 von 30 Patienten, denen Casgevy verabreicht wurde und die mindestens 16 Monate lang beobachtet wurden, mindestens ein Jahr lang keine Schmerzkrisen, sagte William Hobbs, Vizepräsident für klinische Entwicklung bei Vertex, bei der FDA-Beratungsausschusssitzung.

Die Behandlung ist jedoch nicht ohne Risiken. Chemotherapie kann zum Beispiel das Risiko von Blutkrebs erhöhen und Unfruchtbarkeit verursachen. Und kurzfristig tötet Chemotherapie Immunzellen ab, was das Risiko erhöht, an Infektionen zu sterben.

Für einige Patienten mögen diese Risiken im Vergleich zur Aussicht auf ein Jahr ohne immense Schmerzen gering sein, sagt Morrone, die auch Direktorin des Sickle Cell Program am Children's Hospital at Montefiore ist. Andere möchten vielleicht abwarten und sehen, wie die Ergebnisse ausfallen. "Ich denke, das ist fair, weil es nicht ohne Risiko ist."

At the Oct. 31 meeting, advisors to the FDA also discussed the potential for unintended edits, or “off-target effects.” An analysis by Vertex found no evidence of such unwanted changes in treated patients, although researchers have identified a rare variation in the DNA of some people that could, in theory, be an accidental target.  

It’s unknown whether changing that accidental target would have consequences for patients, but researchers say it’s unlikely because that stretch of DNA isn’t involved in a protein’s structure or function. Nor is the protein made from that genetic code found in blood cells. Overall, the 14-member committee agreed that the benefits of the treatment were clear and the off-target risk is small, but that additional research would be helpful. 

Another concern is that the therapy is expensive, perhaps as much as $2 million per patient. But health care costs for sickle cell patients are also high over their lifetime, Morrone says. The health care community needs to consider ways to ensure equity for patients — including in Africa, where the highest burden of disease is — who have long not had the same resources as patients with other conditions with far more treatment options. “There’s not a value on suffering,” she says.  

On November 16, officials in the United Kingdom became the first to sign off on Casgevy’s use in sickle cell patients as well as people with beta-thalassemia, a blood disorder in which the body doesn’t make enough hemoglobin. The FDA will decide by March 30 whether the CRISPR therapy can also be used to treat beta-thalassemia by March 30.

Senior staff writer Tina Hesman Saey contributed to this story.