Wenn die Heilung zum Killer wird: Die überraschende Wendung von Antikörpern in der Erforschung von Schlangengift

Therapeutischer Antikörper kann die Toxizität von Schlangengift verstärken, zeigt ein Test, nachdem Forscher der DTU leicht verändert haben, wie sie einen Antikörper getestet haben, der zuvor vielversprechend als Gegengift gegen das Schlangengift von Bothrops Asper gezeigt hatte. Kredit: Andrew DuBois

Ein vielversprechender Antikörper bestand den Test nicht. Das ist eine gute Nachricht für die Entwicklung eines Breitband-Gegengifts gegen die gefährlichsten Schlangengifte der Welt.

Was lässt einen Soldaten die Seiten wechseln? Das ist eine wirklich gute Frage. Besonders wenn der Soldat ein Antikörper ist, der eigentlich den Körper gegen eines der gefährlichsten Schlangengifte der Welt verteidigen soll, stattdessen aber dabei hilft, dass das Gift den Körper tötet.

Die Frage ist aktuell geworden, nachdem eine Gruppe von Forschern der DTU leicht verändert hat, wie sie einen Antikörper getestet hat, der zuvor vielversprechend als Gegengift gegen Schlangengift erwiesen hatte. Im ersten Experiment an Mäusen wurde die schädliche Wirkung auf Muskelgewebe durch das Gift von Bothrops asper, einer costa-ricanischen Lanzenkopfviper, wie erwartet neutralisiert. Aber im zweiten Experiment verstärkte der Antikörper die Wirksamkeit des Schlangengifts, so dass es nicht mehr nur das Muskelgewebe beeinflusste, sondern die Mäuse tötete.

Mehr als 100.000 Menschen sterben jährlich an Schlangenbissen

Im Jahr 2017 hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) Schlangenbisse auf die Liste der vernachlässigten Tropenkrankheiten gesetzt. Jedes Jahr werden 5,4 Millionen Menschen von Schlangen gebissen. Die meisten Vorfälle ereignen sich in armen Gebieten der Welt, wo es keinen rentablen Markt für Pharmaunternehmen gibt. Etwa 100.000 sterben jährlich an Schlangenbissen, während dreimal so viele dauerhaft behindert sind.

Eine internationale Gruppe von Forschern unter der Leitung von Professor Andreas Hougaard Laustsen-Kiel von der DTU arbeitet daran, eine neue Generation von Breitband-Anti-Seren zu entwickeln, die gegen viele Schlangenarten wirksam sind. Die Gruppe zielt darauf ab, Gegengifte auf Antikörpern basierend, die mit dem menschlichen Immunsystem kompatibel sind und letztendlich in Zellbehältern kultiviert werden können.

Wann und wie der Antikörper verabreicht wurde, machte den Unterschied zwischen Leben und Tod aus. Im ersten Experiment wurden Schlangengift und Antikörper 30 Minuten lang gemischt, bevor sie ins Muskelgewebe der Maus injiziert wurden. Diese Methode ähnelt nur geringfügig der Behandlung eines echten Schlangenbisses.

Im zweiten Experiment haben die Forscher das gewöhnliche Szenario in der realen Welt simuliert, bei dem das Gegengift nach einem Schlangenbiss verabreicht wird: Zuerst haben sie das Gift ins Muskelgewebe der Maus injiziert. Drei Minuten später haben sie den Antikörper in die Adern der Maus injiziert.

Christoffer Vinther Sørensen in Begleitung der giftigsten Schlange der Welt - der Königskobra in Indonesien. Kredit: Christoffer Vinther Sørensen

"Die Tatsache, dass der Antikörper das Gift verstärkt, wenn Gift und Gegengift auf unterschiedliche Weise verabreicht werden, ist eine unglaublich interessante Entdeckung aus wissenschaftlicher Sicht", sagt Postdoc Christoffer Vinther Sørensen von der DTU, der den Antikörper getestet hat, als diese Beobachtung gemacht wurde.

"Dies ist eine bedeutende Entdeckung, die wir gemacht haben", sagt Professor Bruno Lomonte von der University of Costa Rica. Gemeinsam mit seinem Kollegen Professor Julián Fernández arbeitet er seit 4 Jahren mit Christoffer Vinther Sørensen und seinem Projektleiter an der DTU, Professor Andreas Hougaard Laustsen-Kiel, zusammen. Sie hoffen, dass die Entdeckung dazu beitragen wird, die Entwicklung der nächsten Generation von Gegengiften zu beschleunigen, damit viele Menschen in Not davon profitieren können.

Die Entdeckung wurde gerade im renommierten wissenschaftlichen Journal Nature Communications veröffentlicht.

ADET - Ein kompliziertes Phänomen

ADET, Antikörper-vermittelte Verstärkung von Toxizität, ist ein immunologisches Phänomen, das dem Phänomen der Antikörper-vermittelten Verstärkung, ADE, ähnelt, das bereits intensiv erforscht wird.

ADE ist am besten bekannt bei viralen Infektionen, wo es auftreten kann, wenn Antikörper von einer früheren Infektion mit einem bestimmten Virus an eine neue Variante desselben Virus oder an ein verwandtes Virus binden, es aber nicht neutralisieren. Diese nicht-neutralisierende Bindung kann in einigen Fällen die schädliche Wirkung des Virus verstärken, zum Beispiel indem es dem Virus erleichtert wird, in die Zellen des Körpers einzudringen.

Antikörper spielen eine entscheidende Rolle in der Abwehr von Krankheitserregern im Körper. Sie werden im Immunsystem produziert und binden an Bakterien, Viren oder Toxine, um deren Entwicklung zu verhindern, das Eindringen in die Nervenbahnen zu verhindern oder ihre giftige Wirkung zu hemmen.

Das Phänomen, das die Forscher beobachtet haben, ist als Antikörper-abhängige Verstärkung von Toxizität (ADET) bekannt und wurde bisher noch nicht im Zusammenhang mit Giften aus der Tierwelt beobachtet, und es bleibt in den meisten Bereichen ein Rätsel. Wissenschaftler wissen zum Beispiel nicht, wie ein Antikörper, der entwickelt wurde, um gegen Giftstoffe vorzugehen, die Seiten wechseln und stattdessen die Angriffe der Toxine auf den Körper verstärken kann.

“We haven’t figured out how this happens, but it helps to identify another important aspect that should be tested when working with antibodies,” says Christoffer Vinther Sørensen.

The venom from Bothrops Asper, a Costa Rican lancehead snake, can cause debilitating damage to muscle tissue. Credit: Vanesa Zarzosa

His research project is part of international research work aimed at finding a broad-spectrum antivenom based on human antibodies that can be used as treatment against the world’s most dangerous snake venoms.

“Antibodies can fail in many ways. By mapping these ways, we and other antidote researchers in the future can ensure that promising antibodies are tested as soon as possible in the most essential experiments. We hope that this allows us to discard antibodies that are not optimal and quickly arrive at a final antivenom that can neutralize the world’s most dangerous snake venoms,” says Christoffer Vinther Sørensen and adds:

“While we don’t know why a ‘soldier’ switches sides, we now know that it’s something to keep an eye on, even with our close friends, the antibodies.”