Quand le remède devient le tueur : le tournant surprenant des anticorps dans la recherche sur le venin de serpent.

Un anticorps thérapeutique peut renforcer la toxicité du venin de serpent, comme le montre un test après que des chercheurs de DTU ont légèrement modifié la façon dont ils ont testé un anticorps qui avait précédemment montré des promesses en tant qu'antidote au venin de serpent du Bothrops Asper. Crédit: Andrew DuBois

Un anticorps prometteur a échoué aux tests. C'est une bonne nouvelle pour le développement d'un antidote à large spectre contre les venins de serpent les plus dangereux au monde.

Qu'est-ce qui peut pousser un soldat à changer de camp ? Voilà une très bonne question. Surtout quand ce soldat est un anticorps censé défendre le corps contre l'un des venins de serpent les plus dangereux au monde, mais qui finit par aider le venin à tuer le corps.

La question est devenue d'actualité après qu'un groupe de chercheurs de DTU a légèrement modifié la façon dont ils ont testé un anticorps qui avait déjà montré des promesses en tant qu'antidote au venin de serpent. Dans la première expérience sur des souris, l'effet néfaste sur les tissus musculaires du venin du Bothrops asper, un serpent tête-de-lance du Costa Rica, a été neutralisé comme prévu. Mais dans la deuxième expérience, l'anticorps a renforcé la puissance du venin de serpent, de sorte qu'il n'a plus seulement affecté les tissus musculaires, mais a fini par tuer les souris.

Plus de 100 000 personnes meurent chaque année de morsures de serpent

En 2017, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a ajouté les morsures de serpent à la liste des maladies tropicales négligées. Chaque année, 5,4 millions de personnes sont mordues par des serpents. La plupart se produisent dans des zones pauvres du monde où il n'y a pas de marché viable pour les entreprises pharmaceutiques. Environ 100 000 personnes meurent chaque année des morsures de serpent, tandis que trois fois plus sont handicapées à vie.

Un groupe international de chercheurs, dirigé par le Professeur Andreas Hougaard Laustsen-Kiel de DTU, travaille à développer une nouvelle génération d'antivenins à large spectre efficaces contre de nombreuses espèces de serpents. Le groupe vise à baser les antidotes sur des anticorps compatibles avec le système immunitaire humain et pouvant éventuellement être cultivés dans des citernes cellulaires.

Le moment et la manière dont l'anticorps était administré faisaient la différence entre la vie et la mort. Dans la première expérience, le venin de serpent et l'anticorps étaient mélangés pendant 30 minutes avant d'être injectés dans les tissus musculaires de la souris. Cette méthode est seulement légèrement similaire à celle utilisée pour traiter une véritable morsure de serpent.

Dans la deuxième expérience, les chercheurs ont simulé le scénario habituel du monde réel, où l'antivenin est administré après une morsure de serpent : d'abord, ils ont injecté le poison dans les tissus musculaires de la souris. Trois minutes plus tard, ils ont injecté l'anticorps dans les veines de la souris.

Christoffer Vinther Sørensen en compagnie du plus long serpent venimeux du monde, le cobra royal en Indonésie. Crédit : Christoffer Vinther Sørensen

"Le fait que l'anticorps amplifie la toxine lorsque le venin et l'antidote sont administrés de différentes manières est une découverte incroyablement intéressante du point de vue de la recherche", déclare le Postdoc Christoffer Vinther Sørensen de DTU, qui était celui qui testait l'anticorps lorsque cette observation a été faite.

"C'est une découverte significative à laquelle nous sommes parvenus", déclare le Professeur Bruno Lomonte de l'Université du Costa Rica. Aux côtés de son collègue, le Professeur Julián Fernández, il a collaboré avec Christoffer Vinther Sørensen et son directeur de projet à DTU, le Professeur Andreas Hougaard Laustsen-Kiel, depuis 4 ans. Ils espèrent que cette découverte contribuera à accélérer le développement de la prochaine génération d'antivenins, pour que de nombreuses personnes dans le besoin puissent en bénéficier plus tôt.

La découverte vient d'être publiée dans la célèbre revue scientifique Nature Communications.

ADET – Un phénomène complexe

L'ADET, qui signifie augmentation dépendante des anticorps de la toxicité, est un phénomène immunologique similaire à l'augmentation dépendante des anticorps, ADE, qui fait déjà l'objet de recherches intenses.

L'ADE est principalement connue dans le cas des infections virales, où elle peut survenir lorsque des anticorps d'une infection précédente par un virus particulier se lient à une nouvelle souche du même virus ou à un virus apparenté, mais ne le neutralisent pas. Cette liaison non neutralisante peut alors, dans certains cas, renforcer l'effet néfaste du virus, par exemple en facilitant sa pénétration dans les cellules du corps.

Les anticorps jouent un rôle crucial dans la défense du corps contre les agents pathogènes. Ils sont produits dans le système immunitaire et se lient aux bactéries, virus ou toxines, les empêchant de se développer, de pénétrer dans les voies nerveuses ou d'exercer leurs effets toxiques.

Le phénomène observé par les chercheurs, appelé augmentation dépendante des anticorps de la toxicité (ADET), n'avait pas été précédemment observé en relation avec les toxines du monde animal et reste un mystère dans la plupart des domaines. Par exemple, les scientifiques ne savent pas comment un anticorps conçu pour lutter contre le venin peut changer de camp et au lieu de cela intensifier les attaques des toxines sur le corps.

“We haven’t figured out how this happens, but it helps to identify another important aspect that should be tested when working with antibodies,” says Christoffer Vinther Sørensen.

The venom from Bothrops Asper, a Costa Rican lancehead snake, can cause debilitating damage to muscle tissue. Credit: Vanesa Zarzosa

His research project is part of international research work aimed at finding a broad-spectrum antivenom based on human antibodies that can be used as treatment against the world’s most dangerous snake venoms.

“Antibodies can fail in many ways. By mapping these ways, we and other antidote researchers in the future can ensure that promising antibodies are tested as soon as possible in the most essential experiments. We hope that this allows us to discard antibodies that are not optimal and quickly arrive at a final antivenom that can neutralize the world’s most dangerous snake venoms,” says Christoffer Vinther Sørensen and adds:

“While we don’t know why a ‘soldier’ switches sides, we now know that it’s something to keep an eye on, even with our close friends, the antibodies.”