Cuando la Cura se Convierte en el Asesino: El Giro Sorprendente de los Anticuerpos en la Investigación del Veneno de Serpientes

El anticuerpo terapéutico puede mejorar la toxicidad del veneno de serpiente, según muestra una prueba después de que investigadores de DTU cambiaran ligeramente la forma en que probaron un anticuerpo que anteriormente había mostrado promesa como antídoto para el veneno de serpiente Bothrops Asper. Crédito: Andrew DuBois

Un anticuerpo prometedor falló en las pruebas. Esto es una buena noticia para el desarrollo de un antídoto de amplio espectro contra los venenos de serpiente más peligrosos del mundo.

¿Qué hace que un soldado cambie de bando? Esa es una muy buena pregunta. Especialmente cuando el soldado es un anticuerpo que se supone que defiende al cuerpo contra uno de los venenos de serpiente más peligrosos del mundo, pero en cambio termina ayudando al veneno a matar al cuerpo.

La pregunta se ha vuelto relevante después de que un grupo de investigadores de DTU cambiaron ligeramente la forma en que probaron un anticuerpo que previamente había demostrado ser prometedor como antídoto contra el veneno de serpiente. En el primer experimento en ratones, el efecto dañino en el tejido muscular debido al veneno de Bothrops asper, una serpiente cabeza de lanza de Costa Rica, fue neutralizado como se esperaba. Pero en el segundo experimento, el anticuerpo mejoró la potencia del veneno de serpiente, de manera que ya no solo afectaba al tejido muscular, sino que terminó matando a los ratones.

Más de 100.000 personas mueren anualmente por mordeduras de serpiente

En 2017, la Organización Mundial de la Salud (OMS) añadió las mordeduras de serpiente a la lista de enfermedades tropicales desatendidas. Cada año, 5,4 millones de personas son mordidas por serpientes. La mayoría de estos casos ocurren en áreas pobres del mundo donde no hay un mercado viable para las compañías farmacéuticas. Aproximadamente, 100.000 personas mueren por mordeduras de serpiente cada año, mientras que tres veces más quedan permanentemente discapacitadas.

Un grupo internacional de investigadores, liderado por el profesor Andreas Hougaard Laustsen-Kiel de DTU, está trabajando en el desarrollo de una nueva generación de antivenenos de amplio espectro que sean efectivos contra muchas especies de serpientes. El grupo tiene como objetivo basar los antídotos en anticuerpos compatibles con el sistema inmunológico humano y que eventualmente puedan ser cultivados en tanques celulares.

El momento y la forma en que se administró el anticuerpo marcaron la diferencia entre la vida y la muerte. En el primer experimento, el veneno de serpiente y el anticuerpo se mezclaron durante 30 minutos antes de ser inyectados en el tejido muscular del ratón. Este método solo es ligeramente similar al tratamiento de una mordedura de serpiente real.

En el segundo experimento, los investigadores simularon el escenario típico del mundo real, donde el antiveneno se administra después de una mordedura de serpiente: primero inyectaron el veneno en el tejido muscular del ratón. Tres minutos después, inyectaron el anticuerpo en las venas del ratón.

Christoffer Vinther Sørensen en compañía de la serpiente venenosa más larga del mundo, la cobra real en Indonesia. Crédito: Christoffer Vinther Sørensen

"El hecho de que el anticuerpo amplifique la toxina cuando el veneno y el antídoto se administran de diferentes formas es un descubrimiento increíblemente interesante desde el punto de vista de la investigación", dice el Posdoctorado Christoffer Vinther Sørensen de DTU, quien probó el anticuerpo cuando se hizo la observación.

"Este es un descubrimiento importante al que hemos llegado", dice el profesor Bruno Lomonte de la Universidad de Costa Rica. Junto con su colega, el profesor Julián Fernández, ha colaborado con Christoffer Vinther Sørensen y su supervisor de proyecto en DTU, el profesor Andreas Hougaard Laustsen-Kiel, durante los últimos 4 años. Esperan que el descubrimiento contribuya a acelerar el desarrollo de la próxima generación de antivenenos, asegurando que muchas personas necesitadas puedan beneficiarse de él más pronto.

El descubrimiento acaba de ser publicado en la prestigiosa revista científica Nature Communications.

ADET: un fenómeno complicado

ADET, el aumento de la toxicidad dependiente de anticuerpos, es un fenómeno inmunológico similar al fenómeno del aumento dependiente de anticuerpos, ADE, que ya es objeto de intensa investigación.

ADE es más conocido en infecciones virales, donde puede ocurrir cuando los anticuerpos de una infección previa con un virus en particular se unen a una nueva cepa del mismo virus o a un virus relacionado, pero no lo neutralizan. Esta unión no neutralizante puede, en algunos casos, mejorar el efecto perjudicial del virus, por ejemplo, facilitando que el virus penetre en las células del cuerpo.

Los anticuerpos desempeñan un papel crucial en la defensa del cuerpo contra los patógenos. Se producen en el sistema inmunológico y se unen a bacterias, virus o toxinas, impidiendo que se desarrollen, penetren en las vías nerviosas o ejerzan sus efectos tóxicos.

El fenómeno que los investigadores han observado se conoce como aumento de la toxicidad dependiente de anticuerpos (ADET) y anteriormente no se había observado en conexión con las toxinas del mundo animal, por lo que sigue siendo un misterio en la mayoría de las áreas. Por ejemplo, los científicos no saben cómo un anticuerpo diseñado para combatir el veneno puede cambiar de bando y en lugar de eso intensificar los ataques de las toxinas al cuerpo.

“We haven’t figured out how this happens, but it helps to identify another important aspect that should be tested when working with antibodies,” says Christoffer Vinther Sørensen.

The venom from Bothrops Asper, a Costa Rican lancehead snake, can cause debilitating damage to muscle tissue. Credit: Vanesa Zarzosa

His research project is part of international research work aimed at finding a broad-spectrum antivenom based on human antibodies that can be used as treatment against the world’s most dangerous snake venoms.

“Antibodies can fail in many ways. By mapping these ways, we and other antidote researchers in the future can ensure that promising antibodies are tested as soon as possible in the most essential experiments. We hope that this allows us to discard antibodies that are not optimal and quickly arrive at a final antivenom that can neutralize the world’s most dangerous snake venoms,” says Christoffer Vinther Sørensen and adds:

“While we don’t know why a ‘soldier’ switches sides, we now know that it’s something to keep an eye on, even with our close friends, the antibodies.”