Das Mapping der Entwicklung des Hauptvirulenzfaktors von E. coli bietet ein verfeinertes Angriffsziel für Medikamente.

15. Juni 2023

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von Wellcome Trust Sanger Institute

In einer neuen Studie, die heute in Nature Communications veröffentlicht wurde, hat ein Team aus mehreren Zentren unter der Leitung des Wellcome Sanger Institute, der Universität Oslo, des Imperial College London und des UCL erstmals die evolutionäre Zeitleiste und die Populationenverteilung der schützenden äußeren Kapsel von Escherichia coli kartiert, die für die Virulenz des Bakteriums verantwortlich ist. Die Studie zeigt auch, wie die gezielte Bekämpfung der schützenden Schicht des Bakteriums bei der Behandlung von extraintestinalen Infektionen helfen kann. 

Die Forschung konzentrierte sich auf einen bestimmten Unterstamm von E. coli mit einer spezifischen Kapsel, die Wissenschaftler K1 genannt haben. E. coli mit diesem Kapseltyp verursachen invasive Krankheiten wie Blutstrom- oder Niereninfektionen sowie Meningitis bei Neugeborenen. Dies liegt daran, dass diese bestimmte Schutzhülle es ihnen ermöglicht, Moleküle zu imitieren, die bereits in menschlichem Gewebe vorhanden sind, und unbemerkt in den Körper einzudringen.

Die Forscher präsentieren Beweise dafür, dass die gezielte Bekämpfung der Kapsel als Basis für die Behandlung genutzt werden kann und damit der Weg geebnet wird, schwerwiegende E. coli-Infektionen zu verhindern.

E. coli ist eine häufige Ursache für Harnwegs- und Blutstrominfektionen und kann bei Früh- und Neugeborenen Meningitis verursachen, mit einer Sterblichkeitsrate von bis zu 40%. Darüber hinaus hat der Anstieg von hypervirulenten und multiresistenten E. coli in den letzten zehn Jahren dazu geführt, dass die Entwicklung effektiver Strategien zur Vorbeugung und Behandlung von E. coli jetzt dringend erforderlich ist.

Die Kenntnis der Anatomie des Bakteriums und ihrer Rolle bei der Entstehung von Krankheiten ist entscheidend für die Vorbeugung schwerwiegender Infektionen. Bislang fehlte den Wissenschaftlern jedoch das grundlegende Wissen über die Prävalenz, Evolution und funktionellen Eigenschaften der K1-Kapsel, was ihre Fähigkeit einschränkte, E. coli-Infektionen zu bekämpfen.

Forscher vom Wellcome Sanger Institute, der Universität Oslo, dem Imperial College London und dem UCL haben nun die Evolution dieses E. coli-Stamms, seine Prävalenz und Verteilung kartiert. Mithilfe von hochauflösender Populationsgenomik, Gesamtgenomsequenzierung und fortschrittlichen Rechentools wurden 5.065 klinische Proben aus verschiedenen Ländern und Zeiträumen analysiert. Die Daten umfassten große Sammlungen von Proben aus dem Vereinigten Königreich und Norwegen, neu generierte Proben von Erwachsenen und Neugeborenen aus sechs Ländern wie Brasilien, Mexiko und Laos sowie Proben aus der präantibiotischen Ära ab 1932.

Die Forscher fanden heraus, dass diese besonders virulente Kapsel namens K1 tatsächlich weiter zurück in der Zeit datiert, etwa 500 Jahre früher als bisher angenommen. Dies unterstreicht die Bedeutung der Kapsel für das Überleben des Bakteriums und die Rolle der extrazellulären Schutzschicht bei dem Erfolg von E. coli als Hauptursache für extraintestinale Infektionen.

Dr. Sergio Arredondo-Alonso, Hauptautor der Studie von der Universität Oslo und dem Wellcome Sanger Institute, sagte: "Es war aufregend zu entdecken, dass die Möglichkeit besteht, die evolutionäre Geschichte der K1-Kapsel über das letzte halbe Jahrtausend rekonstruieren zu können, und zu sehen, wie die Kapselgene im Laufe der Jahrhunderte immer wieder von vielen verschiedenen Linien dieser pathogenen Spezies erworben wurden. Da weder die Prävalenz noch die Geschichte von K1 bekannt waren, fühlte es sich an, als ob wir wirklich unerschlossenes Gebiet betraten und das Verständnis dieser bedeutenden pathogenen Spezies erheblich vorangetrieben hätten."

Die Studie zeigt auch, dass 25% aller derzeitigen E. coli-Stämme, die für Blutinfektionen verantwortlich sind, die genetischen Informationen zur Entwicklung der K1-Kapsel enthalten. Eine vollständige Evolutionsgeschichte dieses Stammes zu erhalten, wird es den Forschern nun ermöglichen, zu verstehen, wie Bakterien das genetische Material für schwere Virulenz überhaupt erhalten und Wege zu deren Bekämpfung zu analysieren.

Mithilfe von Enzymen von Bakteriophagen, die Viren sind, die Bakterien infizieren und abtöten, konnten die Forscher die extrazelluläre Barriere des Bakteriums entfernen und es anfällig für das menschliche Immunsystem machen. In in vitro-Studien mit menschlichem Serum - einem flüssigen Bestandteil des Blutes, der in Laborstudien häufig verwendet wird - konnten die Forscher zeigen, dass die gezielte Bekämpfung dieser Kapsel ein Weg sein kann, E. coli-Infektionen breit zu behandeln, ohne Antibiotika zu verwenden, was in Übereinstimmung mit früheren experimentellen Infektionen an Tieren erfolgte.

Dr. Alex McCarthy, a senior author of the study from Imperial College London, said, 'We specifically demonstrated the advances made possible by combining experimental microbiology with population genomics and evolutionary modeling tools, to open a window into translating the findings into future clinical practice. We show that therapeutic targeting of the K1 capsule makes these pathogens more vulnerable to our immune system, and offers the possibility of preventing serious infections. For example, it could help treat newborn babies with meningitis caused by K1 E. coli, which is a rare but dangerous condition associated with high mortality and serious long-term adverse health effects.'

Professor Jukka Corander, a co-senior author of the study from the Wellcome Sanger Institute and the University of Oslo, said, 'Our research shows the importance of representative genomic surveys of pathogens over time and space. These studies will enable us to reconstruct the evolutionary history of successful bacterial lineages and pinpoint changes in their genetic make-up that can lead to their ability to spread and cause disease. Such knowledge is ultimately providing the basis for designing future interventions and therapies against these pathogens.'