AgRP-Neuronen im Hypothalamus sind möglicherweise nicht unverzichtbar für die Aufrechterhaltung des Körpergewichts.

29. Juli 2023

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Von Ingrid Fadelli, Medical Xpress

Adipositas wurde mit zahlreichen Gesundheitszuständen in Verbindung gebracht, einschließlich Bluthochdruck, hoher Cholesterinspiegel, Typ-2-Diabetes, Herzkrankheiten und Schlaganfällen. Die Identifizierung der neuronalen Prozesse, die übermäßiges Essen und Adipositas unterstützen, könnte somit erhebliche Auswirkungen auf die globale Gesundheit haben, da dies dazu beitragen könnte, gezielte Behandlungen zu entwickeln, die eine gesunde Nahrungsaufnahme fördern.

Forscher der University of Texas Health Science Center in Houston und der University of Science and Technology in China (USTC) haben kürzlich eine Studie zur Rolle der AgRP-Neuronen (agouti-related protein-expressing) durchgeführt, einer Klasse von Zellen im Hypothalamus, bei der Aufrechterhaltung eines gesunden Körpergewichts. Ihre Ergebnisse, veröffentlicht in Cell Reports, legen nahe, dass diese Neuronen möglicherweise nicht so unerlässlich für die Aufrechterhaltung des Körpergewichts sind, wie es frühere Arbeiten nahegelegt hatten.

"Die Nahrungsaufnahme ist für Tiere und Menschen der primäre Weg, um Energie und Nährstoffe zu erwerben", sagte Dr. Cheng Zhan, einer der Forscher, die die Studie durchgeführt haben, gegenüber Medical Xpress. "Die Menge an konsumierter Nahrung hat einen erheblichen Einfluss auf die Gesundheit insgesamt, einschließlich Körpergewicht, Stoffwechsel, Immunfunktion und sogar Lebensdauer. Unser kürzlich in Cell Reports veröffentlichter Artikel entstand im Rahmen einer Reihe von Forschungsarbeiten, die darauf abzielten, die Mechanismen hinter der Gewichtserhaltung und der Regulation der Nahrungsaufnahme zu verstehen."

Frühere Forschungen haben wiederholt die Schlüsselrolle des Gehirns bei der Regulation von Nahrungsaufnahme und Stoffwechsel sowohl bei Menschen als auch bei anderen Tieren hervorgehoben. Viele Studien konzentrierten sich speziell auf AgRP-Neuronen im Hypothalamus (einer kleinen Region in der Mitte des Gehirns), da sich herausstellte, dass diese Neuronen das Essverhalten bei erwachsenen Mäusen steigern.

Im Jahr 2011 untersuchten Forscher der Harvard Medical School mit Hilfe von Optogenetik- und Chemogenetik-Techniken die Aktivierung von AgRP-Neuronen im Gehirn von Mäusen und beobachteten anschließend ihr Verhalten. Sie stellten fest, dass die Aktivierung dieser Neuronen zu Fressanfällen führte. Ebenso zeigte eine im Jahr 2020 in Nature Metabolism veröffentlichte Studie, dass eine anhaltend erhöhte Aktivität von AgRP-Neuronen dazu führte, dass Mäuse extrem fettleibig wurden. Diese Studien belegen die ausreichende Funktion von AgRP-Neuronen bei der Förderung von Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme.

"Im Jahr 2005 gelang es Forschern, den humanen Rezeptor für Diphtherietoxin (DTR) selektiv auf AgRP-Neuronen bei erwachsenen Mäusen zu exprimieren und Diphtherietoxin zu injizieren", erklärte Dr. Zhan. "Dies führte innerhalb weniger Tage zum Tod der AgRP-Neuronen, was dazu führte, dass die Mäuse aufhörten zu füttern, schnell an Gewicht verloren und sogar verhungerten.

"Diese Erkenntnisse wurden weithin zitiert und wiederholt und fanden Eingang in Lehrbücher. Lange Zeit wurde daher allgemein angenommen, dass AgRP-Neuronen im Hypothalamus für das normale Essverhalten und die Regulation des Körpergewichts unerlässlich sind. Unsere vorliegende Studie stellt den langjährigen Glaubenssatz in Frage, dass AgRP-Neuronen für die normale Nahrungsaufnahme und die Regulation des Körpergewichts erforderlich sind."

Diese jüngste Studie wurde in zwei verschiedenen Laboren durchgeführt, einem in den Vereinigten Staaten und einem in China. Die erste Reihe von Experimenten wurde im Labor von Dr. Tong am University of Texas Health Science Center in Houston durchgeführt.

In diesen Experimenten exprimierten die Forscher selektiv den humanen Diphtherietoxinrezeptor auf den AgRP-Neuronen im Gehirn erwachsener Mäuse und injizierten niedrige Dosen von Diphtherie in ihre Hirnventrikel. Diphtherie ist eine von bestimmten Bakterien abgesonderte toxische Substanz, die die Proteinsynthese hemmt und Zellen abtöten kann.

"Die selektive Expression und Injektion von Diphtherie reichte aus, um AgRP-Neuronen abzutöten, hatte jedoch keine Auswirkungen auf das Gewicht und die Grundnahrungsaufnahme der Mäuse", sagte Dr. Zhan. "Die Injektion hoher Dosen von Diphtherietoxin führte jedoch nicht nur bei Mäusen mit Diphtherietoxinrezeptor, sondern auch bei Wildtyp-Mäusen zu Gewichts- und Nahrungsmittelreduktion und konnte sogar zum Tod führen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die in früheren Studien beobachtete Nahrungsaufnahme und Gewichtsreduktion, die durch das Abtöten von AgRP-Neuronen verursacht wurde, auf die unspezifische Toxizität von Diphtherietoxin zurückzuführen sein könnte."

In a separate set of experiments carried out by Dr. Zhan's Lab at USTC in China, the researchers tried to kill AgRP neurons using a different method, to assess the impact of this on the mice's feeding behavior. Specifically, they selectively expressed the Caspase-3 gene, inducing the apoptosis (i.e., programmed death) of AgRP,

'We found that killing AgRP neurons using this method did not decrease the weight and feeding of adult mice,' Dr. Zhan said. 'Interestingly, although killing AgRP neurons did not affect basal feeding and weight, it had some impact on refeeding after fasting, indicating that AgRP neurons may play a role in responding to environmental stress. Using two different methods to kill AgRP neurons, our study concluded that AgRP neurons are not essential for maintaining basal feeding and weight under laboratory conditions but may be more important for feeding and weight regulation under conditions of food scarcity.'

The recent findings gathered by Dr. Zhan, Dr. Tong and their colleagues challenge the common understanding of AgRP neurons as indispensable for feeding behavior and body weight maintenance. In addition, their work suggests that feeding behavior is regulated by complex neural mechanisms involving multiple brain nuclei and neuronal subgroups. In the future, this study could pave the way for further research exploring the role of AgRP neurons and other neuron populations in regulating feeding behavior.

'In recent years, research has discovered several brain regions that possess feeding-promoting functions,' Dr. Zhan added. 'As a next step, we will focus on studying the robustness of feeding behavior and the redundancy in its regulatory mechanisms. This includes investigating the interconnections between different orexigenic neurons and exploring new targets for feeding regulation.

'Further research will provide a comprehensive understanding of the neural mechanisms underlying feeding regulation and offer new targets and insights for controlling diet and treating eating disorders.'

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