Les neurones AgRP dans l'hypothalamus peuvent ne pas être essentiels pour maintenir le poids corporel.

29 juillet 2023

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par Ingrid Fadelli, Medical Xpress

L'obésité a été associée à de nombreux problèmes de santé, tels que l'hypertension artérielle, le cholestérol élevé, le diabète de type 2, les maladies cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux. Identifier les processus neuronaux à l'origine de la suralimentation excessive et de l'obésité pourrait donc avoir des implications notables pour la santé mondiale, car cela pourrait aider à concevoir des traitements ciblés qui favorisent une consommation alimentaire saine.

Des chercheurs du Centre de santé de l'Université du Texas à Houston et de l'Université des sciences et technologies de Chine (USTC) ont récemment mené une étude sur le rôle des neurones AgRP (exprimant la protéine apparentée à l'agouti), une classe de cellules de l'hypothalamus, dans le maintien d'un poids corporel sain. Leurs résultats, publiés dans Cell Reports, suggèrent que ces neurones pourraient ne pas être aussi indispensables au maintien du poids corporel que ne le suggéraient les travaux précédents.

'Se nourrir est le principal moyen pour les animaux et les humains d'acquérir de l'énergie et des nutriments', a déclaré le Dr Cheng Zhan, l'un des chercheurs ayant mené l'étude, à Medical Xpress. 'La quantité de nourriture consommée a un impact significatif sur la santé globale, notamment le poids corporel, le métabolisme, la fonction immune et même la durée de vie. Notre récent article dans Cell Reports est issu d'une série d'efforts de recherche visant à comprendre les mécanismes sous-jacents au maintien du poids et à la régulation de l'alimentation.'

Des recherches antérieures ont à maintes reprises mis en évidence le rôle clé du cerveau dans la régulation de l'alimentation et du métabolisme, tant chez les humains que chez les autres animaux. De nombreuses études se sont notamment concentrées sur les neurones AgRP de l'hypothalamus (c'est-à-dire une petite région au centre du cerveau), car il a été constaté que ces neurones augmentaient les comportements de prise alimentaire chez les souris adultes.

En 2011, des chercheurs de l'École de médecine de Harvard ont utilisé des techniques d'optogénétique et de chimogénétique pour activer les neurones AgRP dans le cerveau des souris, observant ensuite leur comportement. Ils ont découvert que l'activation de ces neurones entraînait des comportements de prise alimentaire compulsive. De même, un article de 2020 publié dans Nature Metabolism a montré qu'une activité prolongée des neurones AgRP conduisait à une obésité extrême chez les souris. Ces études démontrent une suffisance des neurones AgRP dans la promotion de l'alimentation et de la prise de poids.

'En 2005, des chercheurs ont réussi à obtenir une expression sélective du récepteur humain de la toxine diphtérique (DTR) sur les neurones AgRP chez les souris adultes et ont injecté de la toxine diphtérique', a expliqué le Dr Zhan. 'Cela a entraîné la mort des neurones AgRP en quelques jours, ce qui a conduit les souris à cesser de se nourrir, à perdre rapidement du poids, voire à mourir de faim.

'Ces résultats ont été largement cités et réitérés et ont trouvé leur place dans les manuels scolaires. Pendant longtemps, il a donc été largement admis que les neurones AgRP de l'hypothalamus étaient cruciaux et indispensables pour les comportements alimentaires normaux et la régulation du poids corporel. Notre étude actuelle remet en question le dogme de longue date selon lequel les neurones AgRP sont nécessaires pour une alimentation normale et une régulation du poids corporel.'

Cette étude récente a été réalisée dans deux laboratoires différents, l'un aux États-Unis et l'autre en Chine. La première série d'expériences a été menée par le laboratoire du Dr Tong à l'Université de médecine du Texas, Houston.

Dans ces expériences, les chercheurs ont sélectivement exprimé le récepteur de la toxine diphtérique humaine sur les neurones AgRP dans le cerveau de souris adultes et ont injecté de faibles doses de toxine diphtérique dans leurs ventricules cérébraux. La toxine diphtérique est une substance toxique sécrétée par certaines bactéries qui inhibe la synthèse des protéines et peut tuer les cellules.

'L'expression sélective et l'injection de toxine diphtérique étaient suffisantes pour tuer les neurones AgRP, mais cela n'a pas affecté le poids et les niveaux alimentaires de base des souris', a déclaré le Dr Zhan. 'Cependant, l'injection de fortes doses de toxine diphtérique a non seulement entraîné une réduction du poids et de l'alimentation chez les souris porteuses du récepteur de la toxine diphtérique, mais également chez les souris de type sauvage, et cela pouvait même conduire à la mort. Ces résultats suggèrent que la réduction de l'alimentation et du poids observée dans les études précédentes qui ont tué les neurones AgRP peut être attribuée à la toxicité non spécifique de la toxine diphtérique.'

In a separate set of experiments carried out by Dr. Zhan's Lab at USTC in China, the researchers tried to kill AgRP neurons using a different method, to assess the impact of this on the mice's feeding behavior. Specifically, they selectively expressed the Caspase-3 gene, inducing the apoptosis (i.e., programmed death) of AgRP,

'We found that killing AgRP neurons using this method did not decrease the weight and feeding of adult mice,' Dr. Zhan said. 'Interestingly, although killing AgRP neurons did not affect basal feeding and weight, it had some impact on refeeding after fasting, indicating that AgRP neurons may play a role in responding to environmental stress. Using two different methods to kill AgRP neurons, our study concluded that AgRP neurons are not essential for maintaining basal feeding and weight under laboratory conditions but may be more important for feeding and weight regulation under conditions of food scarcity.'

The recent findings gathered by Dr. Zhan, Dr. Tong and their colleagues challenge the common understanding of AgRP neurons as indispensable for feeding behavior and body weight maintenance. In addition, their work suggests that feeding behavior is regulated by complex neural mechanisms involving multiple brain nuclei and neuronal subgroups. In the future, this study could pave the way for further research exploring the role of AgRP neurons and other neuron populations in regulating feeding behavior.

'In recent years, research has discovered several brain regions that possess feeding-promoting functions,' Dr. Zhan added. 'As a next step, we will focus on studying the robustness of feeding behavior and the redundancy in its regulatory mechanisms. This includes investigating the interconnections between different orexigenic neurons and exploring new targets for feeding regulation.

'Further research will provide a comprehensive understanding of the neural mechanisms underlying feeding regulation and offer new targets and insights for controlling diet and treating eating disorders.'

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