Los neuronas AgRP en el hipotálamo pueden no ser esenciales para mantener el peso corporal.

29 de julio de 2023 característica

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por Ingrid Fadelli , Medical Xpress

La obesidad ha sido relacionada con numerosas condiciones de salud, incluyendo la presión arterial alta, el colesterol alto, la diabetes tipo 2, enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares. Identificar los procesos neurales que subyacen a la alimentación excesiva y la obesidad podría tener implicaciones importantes para la salud global, ya que podría ayudar a desarrollar tratamientos específicos que promuevan una ingesta saludable de alimentos.

Investigadores del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston y de la Universidad de Ciencia y Tecnología de China (USTC) han llevado a cabo recientemente un estudio que investiga el papel de las neuronas AgRP (proteína relacionada con la agutí) en el mantenimiento de un peso corporal saludable. Sus hallazgos, publicados en Cell Reports, sugieren que estas neuronas pueden no ser tan indispensables para el mantenimiento del peso corporal como se había sugerido en investigaciones anteriores.

'La alimentación es la forma principal en que los animales y los seres humanos adquieren energía y nutrientes', explicó el Dr. Cheng Zhan, uno de los investigadores que llevó a cabo el estudio, a Medical Xpress. 'La cantidad de alimento consumida tiene un impacto significativo en la salud general, incluyendo el peso corporal, el metabolismo, la función inmunológica e incluso la esperanza de vida. Nuestro reciente artículo en Cell Reports se originó a través de una serie de esfuerzos de investigación que tenían como objetivo comprender los mecanismos que subyacen al mantenimiento del peso y la regulación de la alimentación'.

Investigaciones anteriores han resaltado repetidamente el papel clave del cerebro en la regulación de la alimentación y el metabolismo, tanto en humanos como en otros animales. Muchos estudios se enfocaron específicamente en las neuronas AgRP en el hipotálamo (es decir, una pequeña región en el centro del cerebro), ya que se encontró que estas neuronas aumentaban el comportamiento de ingesta de alimentos en ratones adultos.

En 2011, investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard utilizaron técnicas de optogenética y quimogenética para activar las neuronas AgRP en el cerebro de ratones, observando posteriormente su comportamiento. Descubrieron que la activación de estas neuronas llevaba a comportamientos de alimentación compulsiva. De manera similar, un artículo publicado en 2020 en Nature Metabolism mostró que una actividad prolongada y aumentada de las neuronas AgRP provocaba que los ratones se volvieran extremadamente obesos. Estos estudios demuestran que las neuronas AgRP son suficientes para promover la alimentación y el aumento de peso corporal.

'En 2005, los investigadores lograron la expresión selectiva del receptor humano de la toxina diftérica (DTR) en las neuronas AgRP en ratones adultos e inyectaron toxina diftérica', explicó el Dr. Zhan. 'Esto llevó a la muerte de las neuronas AgRP en pocos días, causando que los ratones dejaran de alimentarse, perdieran peso rápidamente e incluso murieran de hambre.

'Estos hallazgos se han citado y reiterado ampliamente y se han incluido en los libros de texto. Durante mucho tiempo, se ha creído ampliamente que las neuronas AgRP en el hipotálamo son cruciales e indispensables para el comportamiento y la regulación normal de la alimentación. Nuestro estudio actual desafía el dogma reinante de que las neuronas AgRP son necesarias para la alimentación y la regulación del peso corporal normal'.

Este estudio reciente se realizó en dos laboratorios diferentes, uno en Estados Unidos y otro en China. La primera serie de experimentos fue realizada por el Laboratorio del Dr. Tong en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston.

En estos experimentos, los investigadores expresaron selectivamente el receptor humano de la toxina diftérica en las neuronas AgRP en el cerebro de ratones adultos e inyectaron dosis bajas de difteria en sus ventrículos cerebrales. La difteria es una sustancia tóxica secretada por ciertas bacterias que inhibe la síntesis de proteínas y puede matar células.

'La expresión selectiva e inyección de difteria fue suficiente para matar las neuronas AgRP, pero no afectó el peso y los niveles de alimentación basal de los ratones', dijo el Dr. Zhan. 'Sin embargo, la inyección de altas dosis de toxina diftérica no solo causó una reducción de peso y alimentación en los ratones con receptor de toxina diftérica, sino también en los ratones de tipo salvaje, e incluso podría llevar a la muerte. Estos resultados sugieren que la reducción de alimentación y peso observada en estudios anteriores que mataron las neuronas AgRP podría atribuirse a la toxicidad no específica de la toxina diftérica'.

In a separate set of experiments carried out by Dr. Zhan's Lab at USTC in China, the researchers tried to kill AgRP neurons using a different method, to assess the impact of this on the mice's feeding behavior. Specifically, they selectively expressed the Caspase-3 gene, inducing the apoptosis (i.e., programmed death) of AgRP,

'We found that killing AgRP neurons using this method did not decrease the weight and feeding of adult mice,' Dr. Zhan said. 'Interestingly, although killing AgRP neurons did not affect basal feeding and weight, it had some impact on refeeding after fasting, indicating that AgRP neurons may play a role in responding to environmental stress. Using two different methods to kill AgRP neurons, our study concluded that AgRP neurons are not essential for maintaining basal feeding and weight under laboratory conditions but may be more important for feeding and weight regulation under conditions of food scarcity.'

The recent findings gathered by Dr. Zhan, Dr. Tong and their colleagues challenge the common understanding of AgRP neurons as indispensable for feeding behavior and body weight maintenance. In addition, their work suggests that feeding behavior is regulated by complex neural mechanisms involving multiple brain nuclei and neuronal subgroups. In the future, this study could pave the way for further research exploring the role of AgRP neurons and other neuron populations in regulating feeding behavior.

'In recent years, research has discovered several brain regions that possess feeding-promoting functions,' Dr. Zhan added. 'As a next step, we will focus on studying the robustness of feeding behavior and the redundancy in its regulatory mechanisms. This includes investigating the interconnections between different orexigenic neurons and exploring new targets for feeding regulation.

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