Les scientifiques dévoilent un nouveau traitement prometteur pour une maladie héréditaire courante des nerfs.

Des chercheurs de l'Université médicale et dentaire de Tokyo ont développé une technique révolutionnaire d'édition du génome pour traiter la maladie de Charcot-Marie-Tooth en réduisant les niveaux de la protéine PMP22, ouvrant ainsi la voie à une nouvelle thérapie clinique dans un domaine où les traitements existants sont limités. L'édition du génome basée sur la thérapie génique AAV a permis de rétablir la myélinisation chez un patient humain atteint de CMT1A à partir de cellules iPS. Crédit : Département de neuropathologie, TMDU

Des scientifiques de l'Université médicale et dentaire de Tokyo ont mis au point une nouvelle méthode d'édition du génome permettant de réduire les niveaux de protéines responsables des maladies et des problèmes associés dans les cellules d'un patient atteint de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A.

Au cours des cent dernières années, les percées scientifiques ont profondément transformé notre monde. Le domaine de la génétique, en particulier, a ouvert les portes à une multitude de possibilités : des capacités humaines augmentées, des remèdes contre les maladies, voire des changements dans le cours de l'évolution.

Dans une étude récemment publiée dans Communications Medicine, des chercheurs de l'Université médicale et dentaire de Tokyo (TMDU) ont dévoilé une technique révolutionnaire d'édition du génome. Cette innovation offre des perspectives prometteuses pour le traitement de la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT), une maladie héréditaire relativement fréquente qui affecte les nerfs et qui ne dispose actuellement d'aucun traitement clinique.

La CMT se caractérise par des troubles de la sensibilité et une faiblesse musculaire dans les membres, et elle touche de 10 à 80 personnes sur 100 000. La forme la plus courante de la CMT est connue sous le nom de CMT1A et est causée par une duplication du gène codant pour la protéine périphérique de myéline 22 (PMP22), ce qui entraîne des niveaux élevés de cette protéine chez les personnes atteintes. La PMP22 est importante pour la formation de l'unité structurelle de la myéline, l'isolation graisseuse qui permet aux signaux de se déplacer rapidement des membres vers le cerveau et vice versa.

Des chercheurs ont tenté de réduire la PMP22 dans des modèles animaux de CMT1A en utilisant différentes techniques, mais sa transposition aux patients humains a été infructueuse. Cela est peut-être dû au fait que les modèles animaux existants n'ont pas de duplication du gène PMP22 similaire à celui de l'homme. Cette étude visait à résoudre ce problème.

"Nous avons créé un modèle cellulaire en prélevant des cellules d'un patient atteint de CMT1A et en les cultivant pour obtenir des cellules de Schwann, qui sont les cellules qui fabriquent la myéline", explique le Dr Hitoshi Okazawa, auteur principal de l'étude. "Nous avons ensuite utilisé une technique d'édition du génome spécialisée, appelée vecteurs AAV, pour réduire la quantité de protéine PMP22 produite par les cellules."

Étant donné que des niveaux élevés et faibles de PMP22 peuvent entraîner différents types de maladies nerveuses (appelées neuropathies), les chercheurs ont dû être très prudents quant à la quantité de PMP22 qu'ils réduisaient. Ils ont créé et testé différents vecteurs AAV, et ont finalement choisi celui qui éliminait de 20 % à 40 % des copies du gène PMP22 du génome. Cela a suffi à inverser de nombreux changements liés à la CMT dans les cultures de cellules de Schwann et à améliorer les capacités de myélinisation de ces cellules, mettant ainsi en évidence le potentiel de ce traitement en tant que thérapie clinique pour la maladie.

"Il reste cependant quelques problèmes à résoudre avant de pouvoir mettre cette thérapie en pratique", déclare le Dr Okazawa. "Le site d'injection optimal pour atteindre les cellules de Schwann est encore inconnu, et le moment de l'injection, ou des injections, est susceptible d'être important et doit également faire l'objet d'études."

Les chercheurs se montrent prudemment optimistes car des thérapies géniques basées sur l'AAV commencent à être approuvées par la FDA pour le traitement des maladies hématologiques. Ils estiment que leur approche thérapeutique comporte peu de risques pour les applications humaines et peut être relativement simple à transposer en une thérapie clinique. Étant donné qu'il n'existe actuellement aucun traitement pour la CMT autres que la physiothérapie, l'ergothérapie et la gestion de la douleur, le développement de cette technique d'édition du génome pour la PMP22 constitue une percée importante et pourrait réduire les symptômes et améliorer la qualité de vie des patients atteints de la CMT.

Référence : "AAV-mediated editing of PMP22 rescues Charcot-Marie-Tooth disease type 1A features in patient-derived iPS Schwann cells" par Yuki Yoshioka, Juliana Bosso Taniguchi, Hidenori Homma, Takuya Tamura, Kyota Fujita, Maiko Inotsume, Kazuhiko Tagawa, Kazuharu Misawa, Naomichi Matsumoto, Masanori Nakagawa, Haruhisa Inoue, Hikari Tanaka et Hitoshi Okazawa, 28 novembre 2023, Communications Medicine. DOI : 10.1038/s43856-023-00400-y

L'étude a été financée par le ministère de l'Éducation, de la Culture, des Sports, des Sciences et de la Technologie et le JAPON.