Wissenschaftler enthüllen vielversprechende neue Behandlung für eine übliche erbliche Nervenerkrankung.

Forscher an der Tokyo Medical and Dental University haben eine bahnbrechende Genom-Editierungstechnik entwickelt, um die PMP22-Proteinspiegel bei der Behandlung der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit zu senken und damit das Potenzial für eine neue klinische Therapie in einem Bereich mit begrenzten bestehenden Behandlungen aufzuzeigen. Die auf AAV-Gentherapie basierende Genom-Editierung hat die Myelinisierung in Nerven von CMT1A-Patienten wiederhergestellt, die aus iPS-Zellen differenziert wurden. Quelle: Abteilung für Neuropathologie, TMDU

Wissenschaftler an der Tokyo Medical and Dental University haben eine neue Genom-Editierungsmethode entwickelt, um die Proteinspiegel zu senken, die in Zellen eines Patienten mit Charcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 1A Krankheit verursachen und damit zusammenhängende Probleme verursachen.

In den letzten hundert Jahren haben wissenschaftliche Durchbrüche unsere Welt grundlegend verändert. Insbesondere das Gebiet der Genetik hat Türen zu einer Vielzahl von Möglichkeiten geöffnet: gesteigerte menschliche Fähigkeiten, Heilung von Krankheiten und sogar Veränderungen im Verlauf der Evolution.

In einer kürzlich in Communications Medicine veröffentlichten Studie haben Forscher der Tokyo Medical and Dental University (TMDU) eine bahnbrechende Genom-Editierungstechnik vorgestellt. Diese Innovation bietet Hoffnung für die Behandlung von Charcot-Marie-Tooth (CMT), einer relativ häufigen erblichen Nervenerkrankung, die die Nerven betrifft und derzeit keine klinischen Behandlungen hat.

CMT ist gekennzeichnet durch veränderte Empfindungen und Muskelschwäche in den Gliedmaßen und betrifft 10 bis 80 von 100.000 Menschen. Die häufigste CMT-Unterart wird als CMT1A bezeichnet und wird durch eine Duplikation des Gens kodiert, das das periphere Myelinprotein 22 (PMP22) kodiert, was zu hohen Spiegeln dieses Proteins bei betroffenen Personen führt. PMP22 ist wichtig für die Bildung der Myelinschicht, der fetthaltigen Isolierung, die Signale ermöglicht, schnell von den Gliedmaßen zum Gehirn und zurück zu reisen.

Forscher haben versucht, PMP22 in Tiermodellen von CMT1A mit verschiedenen Techniken zu reduzieren, aber die Übertragung auf menschliche Patienten war bisher erfolglos. Dies liegt möglicherweise daran, dass bestehende Tiermodelle keine dem Menschen ähnliche PMP22-Genduplikation aufweisen. Diese Studie zielte darauf ab, dieses Problem zu lösen.

"Wir haben ein Zellmodell geschaffen, indem wir Zellen von einem Patienten mit CMT1A entnommen und sie zu Schwann-Zellen herangezogen haben, die die Myelinschicht bilden", sagt Dr. Hitoshi Okazawa, leitender Autor der Studie. "Wir haben dann eine spezialisierte Genom-Editierungstechnik namens AAV-Vektoren verwendet, um die Menge des von den Zellen produzierten PMP22-Proteins zu verringern."

Da sowohl höhere als auch niedrigere PMP22-Spiegel zu verschiedenen Arten von Nervenerkrankungen (sogenannten Neuropathien) führen können, mussten die Forscher sehr sorgfältig darauf achten, wie stark sie PMP22 reduzierten. Sie haben verschiedene AAV-Vektoren erstellt und getestet und schließlich einen ausgewählt, der 20% bis 40% der PMP22-Genkopien aus dem Genom entfernt hat. Dies reichte aus, um viele durch CMT verursachte Veränderungen in Schwannzellenkulturen umzukehren und die Myelinisierungsfähigkeiten dieser Zellen zu verbessern. Dadurch wird das Potenzial dieser Behandlung als klinische Therapie für die Krankheit hervorgehoben.

"Es gibt einige Details, die geklärt werden müssen, bevor wir diese Therapie in die Klinik bringen können", sagt Dr. Okazawa. "Der optimale Injektionsort, um Schwann-Zellen zu erreichen, ist noch unbekannt, und der Zeitpunkt der Injektion(en) ist wahrscheinlich wichtig und muss ebenfalls untersucht werden."

Die Forscher sind vorsichtig optimistisch, da ähnliche AAV-basierte Gentherapien bereits von der FDA zur Behandlung hämatologischer Erkrankungen zugelassen werden. Sie glauben, dass ihr therapeutischer Ansatz geringe Risiken für den Einsatz am Menschen birgt und relativ einfach in eine klinische Therapie umgesetzt werden kann. Angesichts derzeitiger fehlender Behandlungsmöglichkeiten für CMT jenseits von Physiotherapie, Ergotherapie und Schmerzmanagement ist die Entwicklung dieser Genom-Editierungstechnik für PMP22 ein wichtiger Durchbruch und kann Symptome reduzieren und die Lebensqualität von CMT-Patienten verbessern.

Referenz: „AAV-vermittelte Bearbeitung von PMP22 rettet Charcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 1A-Merkmale in patientenabgeleiteten iPS-Schwann-Zellen“ von Yuki Yoshioka, Juliana Bosso Taniguchi, Hidenori Homma, Takuya Tamura, Kyota Fujita, Maiko Inotsume, Kazuhiko Tagawa, Kazuharu Misawa, Naomichi Matsumoto, Masanori Nakagawa, Haruhisa Inoue, Hikari Tanaka und Hitoshi Okazawa, 28. November 2023, Communications Medicine. DOI: 10.1038/s43856-023-00400-y

Die Studie wurde vom Ministerium für Bildung, Kultur, Sport, Wissenschaft und Technologie und JAPAN finanziert.