Virus, das vor Hunderten von Millionen Jahren die ersten Tiere infiziert hat, ist für die Embryonenentwicklung unerlässlich.

Die Forscher des CNIO haben die wesentliche Rolle endogener Retroviren bei der embryonalen Entwicklung entdeckt, insbesondere beim Übergang von Totipotenz zur Pluripotenz. Diese Studie, die das bisherige Konzept von "Müll-DNA" infrage stellt, beleuchtet die symbiotische Beziehung zwischen viralen Genen und der frühen embryonalen Entwicklung und hat Auswirkungen auf die regenerative Medizin. Credit: SciTechDaily.com

Alle Tiere haben sich darauf entwickelt, dass bestimmte Viren vor Hunderten von Millionen Jahren primitive Organismen infiziert haben. Virales genetisches Material wurde in das Genom der ersten vielzelligen Lebewesen integriert und ist heute noch in unserer DNA vorhanden. Forscher des CNIO (Spanisches Nationales Krebsforschungszentrum) beschreiben nun erstmals in der Zeitschrift Science Advances die Rolle, die diese Viren in einem für unsere Entwicklung absolut essentiellen Prozess spielen, der wenige Stunden nach der Befruchtung stattfindet: der Übergang zur Pluripotenz, wenn das Ei von zwei auf vier Zellen übergeht.

Vor diesem Schritt ist jede der beiden Zellen des Embryos totipotent, d.h. sie kann sich zu einem unabhängigen Organismus entwickeln. Die vier Zellen der nächsten Stufe sind jedoch nicht totipotent, sondern pluripotent, da sie sich in Zellen jedes spezialisierten Gewebes des Körpers differenzieren können.

Für Sergio de la Rosa und Nabil Djouder, Erstautor bzw. leitender Autor, ist die Entdeckung relevant für das Gebiet der regenerativen Medizin und die Erzeugung künstlicher Embryonen, da sie eine neue Möglichkeit eröffnet, stabile Zelllinien in den Totipotenzphasen zu generieren. Djouder leitet die Gruppe für Wachstumsfaktoren, Nährstoffe und Krebs beim CNIO.

Das genetische Material der nun sogenannten "endogenen Retroviren" wurde in die Genome von Organismen integriert, die möglicherweise Treiber der kambrischen Explosion waren, einer Zeit vor mehr als 500 Millionen Jahren, als die Meere der Welt einen Boom in der Biodiversität erlebten. In den letzten zehn Jahren wurde festgestellt, dass genetische Sequenzen dieser Viren mindestens 8-10% des menschlichen Genoms ausmachen.

"Bis vor kurzem galten diese viralen Überreste als 'Müll-DNA', genetisches Material, das unbrauchbar oder sogar schädlich war", erklärt De la Rosa. "Intuitiv dachte man, dass Viren im Genom nicht gut sein können. In den letzten Jahren erkennen wir jedoch zunehmend, dass diese Retroviren, die über Millionen von Jahren mit uns ko-evolviert haben, wichtige Funktionen haben, wie z.B. die Regulation anderer Gene. Es ist ein äußerst aktives Forschungsfeld."

Nabil Djouder, Leiter der Gruppe für Wachstumsfaktoren, Nährstoffe und Krebs am CNIO. Credit: Antonio Tabernero / CNIO

Die in Science Advances veröffentlichte Forschung zeigt, dass das MERVL-endogene Retrovirus das Tempo bei der Embryonalentwicklung vorgibt, insbesondere während des spezifischen Schritts vom Totipotenz zur Pluripotenz, und erklärt den Mechanismus, der dies ermöglicht.

"Es ist eine völlig neue Rolle für endogene Retroviren", sagt Djouder. "Wir haben einen neuen Mechanismus entdeckt, der erklärt, wie ein endogenes Retrovirus pluripotente Faktoren direkt kontrolliert."

Dieser neue Wirkmechanismus umfasst URI, ein Gen, das Djouders Gruppe intensiv erforscht. Vor Jahren wurde entdeckt, dass Embryos von Labortieren sich nicht entwickeln, wenn URI gelöscht wird. De la Rosa wollte herausfinden, warum und so wurde die Verbindung zum MERVL-Retrovirus entdeckt.

Die Ergebnisse zeigen, dass eine der Funktionen von URI darin besteht, die Wirkung von Molekülen zu ermöglichen, die für den Erwerb von Pluripotenz wesentlich sind; wenn URI nicht wirkt, tun es auch die Pluripotenzfaktoren nicht und die Zelle bleibt in einem Zustand der Totipotenz. Es stellt sich heraus, dass es sich um ein endogenes Retrovirusprotein, MERVL-gag, handelt, das die Wirkung von URI moduliert.

Die Forscher haben herausgefunden, dass während der Totipotenzphase, wenn sich nur zwei Zellen im Ei befinden, der Ausdruck des MERVL-gag-Virusproteins hoch ist; dieses Protein bindet an URI und hindert es daran, zu wirken. Allerdings ändern sich die Werte allmählich, so dass die Werte des MERVL-gag-Virusproteins abnehmen und URI aktiv werden kann: Pluripotenz tritt auf.

Wie De la Rosa erklärt, "es ist ein sanfter Übergang. Wenn es einen hohen Ausdruck des viralen Proteins gibt, gibt es weniger Pluripotenzfaktoren; wenn sich der ERV-Ausdruck verringert, stabilisiert URI solche Faktoren."

"Unsere Ergebnisse zeigen eine symbiotische Ko-Evolution von endogenen Retroviren mit ihren Wirtszellen, um einen reibungslosen und zeitgerechten Fortschritt der frühen embryonalen Entwicklung zu gewährleisten", erklären die Autoren in Science Advances.

Mit anderen Worten, die dreifache Beziehung zwischen dem viralen Protein, URI und Pluripotenzfaktoren wird feinmoduliert, "um ausreichend Zeit für den Embryo zu ermöglichen, sich anzupassen und den reibungslosen Übergang von Totipotenz zur Pluripotenz und zur Festlegung der Zelllinie während der embryonalen Entwicklung zu koordinieren", schließt Djouder ab.