Les pieuvres et les calmars sont des maîtres de l'édition d'ARN tout en laissant l'ADN intact.

De nombreux écrivains râlent lorsque qu'un éditeur change un mot dans une histoire, mais les conséquences de ce changement ne sont généralement pas mortelles.

Ce n'est pas le cas pour les instructions génétiques de création de protéines. Même un petit changement peut empêcher une protéine de remplir correctement ses fonctions, avec des conséquences potentiellement mortelles. Seuls quelques changements sont bénéfiques. Il semble donc sage de préserver les instructions génétiques telles qu'elles sont écrites. À moins que vous ne soyez une pieuvre.

Les pieuvres sont comme des extra-terrestres vivant parmi nous – elles font beaucoup de choses différemment des animaux terrestres, voire même d'autres créatures marines. Leurs tentacules flexibles goûtent ce qu'ils touchent et ont leur propre esprit. Les yeux des pieuvres sont incapables de distinguer les couleurs, mais leur peau peut détecter la lumière par elle-même (SN: 6/27/15, p. 10). Elles sont maîtres de l'illusion, changeant de couleur et de texture de peau pour se fondre dans leur environnement ou faire peur à leurs rivaux. Et, dans une plus grande mesure que la plupart des créatures, les pieuvres modifient l'équivalent moléculaire d'encre rouge sur leurs instructions génétiques avec une étonnante liberté, comme un correcteur de textes en roue libre.

Ces modifications modifient l'ARN, la molécule utilisée pour traduire les informations du plan génétique stocké dans l'ADN, tout en laissant l'ADN intact.

Les scientifiques ne savent pas encore avec certitude pourquoi les pieuvres, et d'autres céphalopodes sans coquille, y compris les calmars et les seiches, sont de tels éditeurs prolifiques. Les chercheurs débattent pour savoir si cette forme d'édition génétique a donné aux céphalopodes un avantage évolutif (ou des tentacules en l'air), ou si l'édition est seulement un accident parfois utile. Les scientifiques étudient également les conséquences que les altérations de l'ARN peuvent avoir dans diverses conditions. Certaines preuves suggèrent que l'édition peut donner aux céphalopodes une partie de leur intelligence, mais pourrait freiner l'évolution de leur ADN (SN: 4/29/17, p. 6).

"Ces animaux sont tout simplement magiques", déclare Caroline Albertin, biologiste comparée du développement au Laboratoire biologique marin de Woods Hole. "Ils ont toutes sortes de solutions différentes pour vivre dans le monde d'où ils viennent". L'édition de l'ARN peut aider à donner aux créatures un grand nombre de solutions à des problèmes auxquels elles peuvent être confrontées.

Le dogme central de la biologie moléculaire soutient que les instructions pour construire un organisme sont contenues dans l'ADN. Les cellules copient ces instructions dans des ARNm, ou messagers d'ARN. Ensuite, une machinerie cellulaire appelée ribosomes lit les ARNm pour construire des protéines en enchaînant des acides aminés. La composition de la protéine correspond le plus souvent au modèle ADN pour la séquence d'acides aminés de la protéine.

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Mais l'édition de l'ARN peut provoquer des divergences par rapport aux instructions de l'ADN, créant ainsi des protéines qui ont des acides aminés différents de ceux spécifiés par l'ADN.

L'édition modifie chimiquement l'un des quatre éléments constitutifs de l'ARN, ou les bases. Ces bases sont souvent désignées par les premières lettres de leurs noms: A, C, G et U, pour adénine, cytosine, guanine et uracile (la version de l'ARN de la base thymine de l'ADN). Dans une molécule d'ARN, les bases sont liées à des sucres ; l'unité adénine-sucre, par exemple, est appelée adénosine.

Il existe de nombreuses façons de modifier les lettres de l'ARN. Les céphalopodes excellent dans un type d'édition connu sous le nom d'adénosine en inosine, ou édition A-à-I (A-to-I). Cela se produit lorsque l'enzyme appelée ADAR2 retire un atome d'azote et deux atomes d'hydrogène de l'adénosine (A). Ce pelage chimique transforme l'adénosine en inosine (I).

Les ribosomes lisent l'inosine comme de la guanine au lieu de l'adénine. Parfois, ce changement n'a pas d'effet sur la chaîne d'acides aminés de la protéine résultante. Mais dans certains cas, le remplacement d'un A par un G conduit à l'insertion d'un acide aminé différent dans la protéine. Cette édition d'ARN altérant les protéines est appelée recodage d'ARN.

Les céphalopodes à corps mou ont adopté le recodage de l'ARN avec tous leurs bras, tandis que même des espèces étroitement liées sont plus réticentes à accepter les réécritures, affirme Mme Albertin. "Les autres mollusques ne semblent pas le faire" dans la même mesure.

L'édition de l'ARN n'est pas limitée aux créatures des abysses. Presque tous les organismes multicellulaires ont un ou plusieurs enzymes d'édition de l'ARN appelés enzymes ADAR, abréviation de "déaminase de l'adénosine agissant sur l'ARN", selon Joshua Rosenthal, neurobiologiste moléculaire également au Laboratoire biologique marin.

Les céphalopodes ont deux enzymes ADAR. Les humains ont également des versions de ces enzymes. "Dans notre cerveau, nous éditons énormément d'ARN. Nous le faisons beaucoup", déclare Rosenthal. Au cours de la dernière décennie, les scientifiques ont découvert des millions d'endroits dans les ARN humains où l'édition se produit.

Mais ces éditions changent rarement les acides aminés d'une protéine. Par exemple, Eli Eisenberg de l'Université de Tel Aviv et ses collègues ont identifié plus de 4,6 millions de sites d'édition dans les ARN humains. Parmi ceux-ci, seuls 1 517 recodent des protéines, ont rapporté les chercheurs l'année dernière dans Nature Communications. Parmi ces sites de recodage, jusqu'à 835 sont partagés avec d'autres mammifères, suggérant que les forces évolutives ont préservé l'édition à ces endroits.

Dans une forme courante d'édition d'ARN, l'adénosine devient une inosine grâce à une réaction qui élimine un groupe amino et le remplace par un oxygène (flèches). L'illustration montre une enzyme ADAR se fixant à un ARN double brin au niveau du "domaine de liaison à l'ARN double brin". La région de l'enzyme qui interagira pour causer la réaction, le "domaine de déaminase", est positionnée près de l'adénosine qui deviendra une inosine.

Les céphalopodes poussent le recodage d'ARN à un tout autre niveau, explique Albertin. Les calmars à longues nageoires (Doryteuthis pealeii) ont 57 108 sites de recodage, ont rapporté Rosenthal, Eisenberg et leurs collègues en 2015 dans eLife. Depuis lors, les chercheurs ont examiné de multiples espèces de pieuvres, de calmars et de seiches, trouvant à chaque fois des dizaines de milliers de sites de recodage.

Les céphalopodes à corps mou, ou coléoïdes, peuvent avoir plus d'opportunités d'édition que les autres animaux en raison de l'endroit où se trouve au moins l'une des enzymes ADAR, ADAR2, dans la cellule. La plupart des animaux éditent les ARN dans le noyau - le compartiment où l'ADN est stocké et copié en ARN - avant d'envoyer les messages pour rencontrer des ribosomes. Mais les céphalopodes ont également les enzymes dans le cytoplasme, les intestins gélatineux des cellules, ont découvert Rosenthal et ses collègues (SN : 25/04/20, p. 10).

Avoir des enzymes d'édition dans deux endroits n'explique pas complètement pourquoi le recodage d'ARN des céphalopodes dépasse de loin celui des humains et des autres animaux. Et cela n'explique pas les modèles d'édition que les scientifiques ont découverts.

L'édition n'est pas une question de tout ou rien. Rarement, toutes les copies d'un ARN dans une cellule sont éditées. Il est beaucoup plus courant qu'un certain pourcentage d'ARN soit édité tandis que le reste conserve leur information d'origine. Le pourcentage, ou la fréquence, d'édition peut varier considérablement d'un ARN à un autre, ou entre des cellules ou tissus, et peut dépendre de la température de l'eau ou d'autres conditions. Dans le calmar à longues nageoires, la plupart des sites d'édition d'ARN ont été édités 2% ou moins du temps, ont rapporté Albertin et ses collègues l'année dernière dans Nature Communications. Mais les chercheurs ont également trouvé plus de 205 000 sites qui ont été édités 25% du temps ou plus.

Dans la plupart des parties du corps d'un céphalopode, l'édition d'ARN n'affecte pas souvent la composition des protéines. Mais dans le système nerveux, c'est une autre histoire. Dans les systèmes nerveux des calmars à longues nageoires, 70 % des modifications dans les ARN produisant des protéines codent des protéines. Et les ARN dans le système nerveux de l'octopus à deux taches de Californie (Octopus bimaculoides) sont recodés trois à six fois plus souvent que dans d'autres organes ou tissus.

Certains ARNm ont plusieurs sites d'édition qui modifient les acides aminés dans les protéines que les ARNm encodent. Dans le système nerveux du calmar à longues nageoires, par exemple, 27% des ARNm ont trois sites ou plus de recodage. Certains en contiennent 10 ou plus. Des combinaisons de ces sites d'édition pourraient entraîner la création de multiples versions d'une protéine dans une cellule.

Avoir une vaste sélection de protéines peut donner aux céphalopodes "plus de flexibilité pour répondre à l'environnement", explique Albertin, "ou vous donner une variété de solutions au problème devant vous". Dans le système nerveux, l'édition d'ARN pourrait contribuer à la flexibilité de la pensée, ce qui pourrait aider à expliquer pourquoi les pieuvres peuvent déverrouiller des cages ou utiliser des outils, pensent certains chercheurs. L'édition pourrait être un moyen facile de créer une ou plusieurs versions d'une protéine dans le système nerveux et différentes dans le reste du corps, ajoute Albertin.

Lorsque les humains et les autres vertébrés ont différentes versions d'une protéine, cela vient souvent du fait d'avoir plusieurs copies d'un gène. Dupliquer, tripler ou quadrupler les copies d'un gène "résulte en une véritable aire de jeu génétique pour permettre aux gènes de partir et de réaliser des fonctions différentes", explique Albertin. Mais les céphalopodes ont tendance à ne pas dupliquer de gènes. Leurs innovations viennent plutôt de l'édition.

Et il y a beaucoup de place pour l'innovation. Chez le calmar, les ARNm pour construire la protéine alpha-spectrine ont 242 sites de recodage. Toutes les combinaisons de sites édités et non édités pourraient théoriquement créer jusqu'à 7 x 1072 formes de la protéine, rapportent Rosenthal et Eisenberg dans le numéro de cette année de l'Annual Review of Animal Biosciences. "Pour mettre ce chiffre en perspective", ont écrit les chercheurs, "il suffit de dire qu'il éclipse le nombre de toutes les molécules d'alpha-spectrine (ou, pour cela, de toutes les molécules de protéines) synthétisées dans toutes les cellules de tous les calmars qui ont jamais vécu sur notre planète depuis l'aube des temps".

Ce niveau incroyable de complexité ne serait possible que si chaque site était indépendant, explique Kavita Rangan, biologiste moléculaire à l'Université de Californie, San Diego. Rangan a étudié le recodage de l'ARN chez la seiche marché de Californie (Doryteuthis opalescens) et chez la seiche longue. La température de l'eau déclenche le recodage des protéines motrices appelées kinesines, qui transportent le cargo à l'intérieur des cellules.

Chez la seiche longue, l'ARNm qui produit la kinesin-1 a 14 sites de recodage, a découvert Rangan. Elle a examiné des ARNm provenant du lobe optique - la partie du cerveau qui traite l'information visuelle - et du ganglion stellaire, une collection de nerfs impliqués dans la génération des contractions musculaires qui produisent des jets d'eau pour propulser la seiche.

Chaque tissu a produit plusieurs versions de la protéine. Mais certains sites avaient tendance à être édités ensemble, ont rapporté Rangan et Samara Reck-Peterson, également de l'UC San Diego, en septembre dernier dans une prépublication postée en ligne sur bioRxiv.org. Leurs données suggèrent que l'édition de certains sites est coordonnée et "refuse très fortement l'idée que l'édition est indépendante", explique Rangan. "La fréquence des combinaisons que nous observons ne correspond pas à celle que nous verrions si chaque site était édité indépendamment".

Lier les sites d'édition peut empêcher les seiches et autres céphalopodes d'atteindre les sommets de complexité dont ils sont théoriquement capables. Néanmoins, l'édition de l'ARN offre aux céphalopodes un moyen d'essayer de nombreuses versions d'une protéine sans être enfermés dans un changement permanent de l'ADN, explique Rangan.

Ce manque d'engagement intrigue Jianzhi Zhang, un généticien évolutif de l'Université du Michigan à Ann Arbor. "Cela n'a pas de sens pour moi", dit-il. "Si vous voulez un acide aminé particulier dans une protéine, vous devriez changer l'ADN. Pourquoi changer l'ARN?"

Peut-être que l'édition de l'ARN offre un avantage évolutif. Pour tester cette idée, Zhang et l'étudiant diplômé de l'époque, Daohan Jiang, ont comparé les sites "synonymes", où les éditions ne changent pas les acides aminés, avec les sites "non synonymes" où le recodage se produit. Comme les éditions synonymes ne changent pas les acides aminés, les chercheurs ont considéré ces éditions comme étant neutres en ce qui concerne l'évolution. Chez les humains, le recodage, ou l'édition non synonyme, se produit à moins de sites que l'édition synonyme, et le pourcentage de molécules d'ARN éditées est inférieur à celui des sites synonymes.

"Si nous supposons que l'édition synonyme est simplement comme un bruit qui se produit dans la cellule, et que l'édition non synonyme est moins fréquente et [à un] niveau inférieur, cela suggère que l'édition non synonyme est en fait nuisible", explique Zhang. Même si le recodage chez les céphalopodes se produit beaucoup plus fréquemment que chez les humains, dans la plupart des cas, le recodage n'est pas avantageux, ou adaptatif, pour les céphalopodes, ont argumenté les chercheurs en 2019 dans Nature Communications.

Les chercheurs ont trouvé quelques sites partagés où les poulpes, les seiches et les seiches coupeuses recodent tous leur ARNm, suggérant que le recodage est utile dans ces cas-là. Mais cela ne représente qu'une petite fraction des sites d'édition. Zhang et Jiang ont également constaté que certains autres sites qui sont édités dans une espèce de céphalopode mais pas dans d'autres étaient également adaptatifs.

Si cela ne s'avère pas très utile, pourquoi les céphalopodes ont-ils persisté avec le recodage de l'ARN pendant des centaines de millions d'années ? L'édition de l'ARN pourrait rester en place non pas parce qu'elle est adaptative, mais parce qu'elle est addictive, explique Zhang.

Lui et Jiang ont proposé un modèle de "harm-permitting" (c'est-à-dire une situation qui permet des changements nocifs à l'ADN). Imaginez, dit-il, une situation dans laquelle un G (guanine) de l'ADN d'un organisme subit une mutation en A (adénine). Si cette mutation entraîne un changement nuisible d'acide aminé dans une protéine, la sélection naturelle devrait éliminer les individus porteurs de cette mutation. Mais si, par hasard, l'organisme a de l'édition d'ARN, l'erreur dans l'ADN pourrait être corrigée par l'édition de l'ARN, changeant ainsi l'A en G. Si la protéine est essentielle à la vie, l'ARN devrait être édité à des niveaux élevés pour que presque chaque copie soit corrigée.

Quand cela se produit, "Vous êtes enfermé dans le système", dit Zhang. Maintenant, l'organisme dépend de la machinerie d'édition de l'ARN. "Elle ne peut pas être perdue, car vous aurez besoin que l'A soit édité en G pour survivre, donc l'édition sera maintenue à des niveaux élevés... Au début, vous n'en aviez vraiment pas besoin, mais après l'avoir obtenu, vous êtes devenu accro."

Zhang affirme que ce type d'édition est neutre, pas adaptatif. Mais d'autres recherches suggèrent que l'édition de l'ARN peut être adaptative.

RNA editing may work as a transition phase, letting organisms try out a switch from adenine to guanine without making a permanent change in their DNA. Over the course of evolution, sites where adenines are recoded in RNA in one cephalopod species are more likely than unedited adenines to be replaced with guanine in the DNA of one or more related species, researchers reported in 2020 in PeerJ. And for heavily edited sites, evolution across cephalopods seems to favor a transition from A to G in DNA (rather than to cytosine or thymine, the other two DNA building blocks). That favors the idea that editing can be adaptive.

Other recent work by Rosenthal and colleagues, which examined A-to-G replacements in different species, suggests that having an editable A is an evolutionary boon over an uneditable A or a hardwired G.

Soft-bodied cephalopod species including octopuses, squid and cuttlefish recode RNA in their nervous systems at tens of thousands of sites, compared with about a thousand or fewer sites in humans, mice, fruit flies and other animal species. Though scientists have been documenting the number of editing sites, they will need new tools to directly test how recoding influences cephalopod biology.

Evidence for and against RNA recoding’s evolutionary value has come mainly from examining the total genetic makeup, or genomes, of various cephalopod species. But scientists would like to directly test whether recoded RNAs have an effect on cephalopod biology. Doing that will require some new tools and creative thinking.

Rangan tested synthetic versions of squid motor proteins and found that two edited versions that squid make in the cold moved slower but traveled farther along protein tracks called microtubules than unedited proteins did. But that’s in artificial laboratory conditions on microscope slides. To understand what is happening in cells, Rangan says, she would like to be able to grow squid cells in lab dishes. Right now, she has to take tissue directly from the squid and can only get snapshots of what is happening. Lab-grown cells might allow her to follow what happens over time.

Zhang says he is testing his harm-permitting hypothesis by getting yeast hooked on RNA editing. Baker’s yeast (Saccharomyces cerevisiae) doesn’t have ADAR enzymes. But Zhang engineered a strain of the yeast to carry a human version of the enzyme. The ADAR enzymes make the yeast sick and grow slowly, he says. To speed up the experiment, the strain he is using has a higher-than-normal mutation rate, and may build up G-to-A mutations. But if RNA editing can correct those mutations, the ADAR-carrying yeast may grow better than ones that don’t have the enzyme. And after many generations, the yeast may become addicted to editing, Zhang predicts.

Albertin, Rosenthal and colleagues have developed ways to change the genes of squid with the gene editor CRISPR/Cas9. The team created an albino squid by using CRISPR/Cas9 to knock out, or disable, a gene that produces pigment. The researchers may be able to change editing sites in DNA or in RNA and test their function, Albertin says.

This science is still in its early stages, and the story may lead somewhere unexpected. Still, with cephalopods’ skillful editing, it’s bound to be a good read.

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