Entsperrung der Ohr-Rückseite: Unerwartete Entdeckung eröffnet neue Möglichkeiten für die Wiederherstellung des Hörens

Forscher haben eine neue Methode entwickelt, um mittels Hirn-Rückenmarks-Flüssigkeit eine Gentherapie zur Wiederherstellung des Gehörs bei tauben Mäusen durch Reparatur der Innenohr-Haarzellen zu verabreichen. Diese Entdeckung, ermöglicht durch die Nutzung des natürlichen Flüssigkeitsflusses im Gehirn und einer Hintertür ins Innenohr, könnte ein bedeutender Schritt zur Wiederherstellung des Gehörs bei Menschen mittels Gentherapie sein.

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Ein internationales Forscherteam hat eine neue Methode entwickelt, um Medikamente ins Innenohr zu bringen. Dieser Durchbruch wurde durch die Nutzung des natürlichen Umlaufs von Flüssigkeiten im Gehirn und eine wenig verstandene Hintertür ins Innenohr ermöglicht. Durch den Einsatz dieses Ansatzes, um mittels Gentherapie Innenohr-Haarzellen zu reparieren, haben die Wissenschaftler das Gehör tauber Mäuse erfolgreich wiederhergestellt.

"Diese Erkenntnisse zeigen, dass der Transport von Hirn-Rückenmarks-Flüssigkeit einen zugänglichen Weg für die Gentherapie im erwachsenen Innenohr darstellt und ein wichtiger Schritt sein könnte, um mittels Gentherapie das Gehör bei Menschen wiederherzustellen", sagte Maiken Nedergaard, M.D., DMSc., senior author der neuen Studie, die in der Zeitschrift Science Translational Medicine veröffentlicht wurde.

Nedergaard ist Co-Direktorin des Zentrums für Translationale Neuromedizin an der Universität Rochester und der Universität Kopenhagen. Die Studie wurde in Zusammenarbeit von Forschern beider Universitäten und einer Gruppe unter der Leitung von Barbara Canlon, Ph.D., im Labor für Experimentelle Audiologie am Karolinska Institut in Stockholm, Schweden, durchgeführt.

Die Anzahl der Menschen weltweit, bei denen voraussichtlich ein leichter bis vollständiger Hörverlust vorliegt, wird bis Mitte des Jahrhunderts auf rund 2,5 Milliarden ansteigen. Die Hauptursache dafür ist der Tod oder der Verlust der Funktion von Haarzellen im Innenohr, die für die Weiterleitung von Geräuschen an das Gehirn verantwortlich sind, aufgrund von Mutationen kritischer Gene, Alterung, Lärmbelastung und anderen Faktoren.

Während Haarzellen bei Menschen und anderen Säugetieren nicht natürlicherweise regeneriert werden, haben Gentherapien vielversprechende Ergebnisse gezeigt und in separaten Studien die Funktion von Haarzellen bei neugeborenen und sehr jungen Mäusen erfolgreich repariert. Allerdings wird das Innenohr, das bereits eine empfindliche Struktur ist, sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen im Laufe des Älterwerdens vom Schläfenbein umgeben. Zu diesem Zeitpunkt besteht jedes Bemühen, das Innenohr zu erreichen und mittels einer Operation Gentherapie zu verabreichen, in der Gefahr, diesen sensiblen Bereich zu schädigen und das Gehör zu verändern.

In der neuen Studie beschreiben die Forscher einen wenig verstandenen Durchgang ins Innenohr namens Ductus cochlearis. Während der Name Bilder von monumentaler Steinarchitektur hervorruft, handelt es sich beim Ductus cochlearis um einen dünnen knöchernen Kanal, der nicht größer ist als ein einzelner Haarstrang. Es wird vermutet, dass er eine Rolle bei der Druckregulierung im Ohr spielt, eine neue Studie zeigt jedoch, dass der Ductus cochlearis auch als Verbindung zwischen der Hirn-Rückenmarks-Flüssigkeit im Innenohr und dem Rest des Gehirns dient.

Wissenschaftler entwickeln ein klareres Bild von den Mechanismen des Glymphatischen Systems, dem einzigartigen Prozess des Gehirns zur Beseitigung von Abfall, der erstmals 2012 vom Labor Nedergaard beschrieben wurde. Da das Glymphatische System Hirn-Rückenmarks-Flüssigkeit tief ins Gehirngewebe pumpt, um toxische Proteine wegzuspülen, wird seitdem überlegt, es als potenziell neuen Weg zur Medikamentenverabreichung ins Gehirn zu verwenden, eine große Herausforderung bei der Entwicklung von Medikamenten für neurologische Erkrankungen.

Forscher haben auch entdeckt, dass die komplexe Flüssigkeitsbewegung, die vom glymphatischen System angetrieben wird, sich auch auf die Augen und das periphere Nervensystem, einschließlich des Ohres, erstreckt. Die neue Studie bot die Möglichkeit, das Potenzial der Medikamentenverabreichung durch das glymphatische System zu testen und gleichzeitig einen zuvor unzugänglichen Teil des Hörapparats zu erreichen.

Mit Hilfe verschiedener bildgebender und Modellierungstechnologien konnten die Forscher ein detailliertes Bild davon entwickeln, wie Flüssigkeit aus anderen Teilen des Gehirns durch den Ductus cochlearis fließt und ins Innenohr gelangt. Das Team injizierte dann ein Adeno-assoziatives Virus in die Cisterna magna, eine große Reservoir von Hirn-Rückenmarks-Flüssigkeit am Schädelbasis. Das Virus fand seinen Weg ins Innenohr über den Ductus cochlearis und verabreichte eine Gentherapie, die ein Protein namens vesikulärer Glutamat-Transporter-3 exprimiert, das den Haarzellen ermöglicht, Signale zu übertragen und das Gehör bei erwachsenen tauben Mäusen wiederhergestellt hat.

"Dieser neue Verabreichungsweg ins Ohr könnte nicht nur zur Weiterentwicklung der auditiven Forschung dienen, sondern sich auch als nützlich erweisen, wenn er auf Menschen mit fortschreitendem, genetisch bedingtem Hörverlust übertragen wird", sagte Nedergaard.

Reference: “Delivery of gene therapy through a cerebrospinal fluid conduit to rescue hearing in adult mice” by Barbara K. Mathiesen, Leo M. Miyakoshi, Christopher R. Cederroth, Evangelia Tserga, Corstiaen Versteegh, Peter A. R. Bork, Natalie L. Hauglund, Ryszard Stefan Gomolka, Yuki Mori, Niklas K. Edvall, Stephanie Rouse, Kjeld Møllgård, Jeffrey R. Holt, Maiken Nedergaard and Barbara Canlon, 28 June 2023, Science Translational Medicine.DOI: 10.1126/scitranslmed.abq3916

Additional co-authors of the study include: Barbara Mathiesen, Leo Miyakoshi, Peter Bork, Natalie Hauglund, Ryszard Stefan, Yuki Mori, and Kjeld Mollgard with the University of Copenhagen; Christopher Cederroth, Evangelia Tserga, Corstiaen Versteegh, Niklas Edvall, and Barbara Canlon with the Karolinska Institute; and Jeffery Holt with Harvard University. The research was supported with funds from the Lundbeck Foundation, the Novo Nordisk Foundation, the National Institute of Neurological Disorders and Stroke, the Knut and Alice Wallenberg Foundation, the Karolinska Institute, the Tysta Skolan Foundation, Hörselforskningsfonden, the European Union’s Horizon 2020 Research and Innovation Programme, the Danish Society for Neuroscience, the U. S. Army Research Office, the Human Frontier Science Program, the Dr. Miriam and Sheldon G. Adelson Medical Research Foundation, Simons Foundation, the Jeff and Kimberly Barber Fund, and Foundation Pour L’Audition.