Etwas zum Schnüffeln: Laborentwickelte Rezeptoren erhellen die Geruchserkennung
3. November 2024 Bericht
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von Justin Jackson, Phys.org
Ein Forscherteam unter der Leitung der Duke University, der University of California San Francisco und des Beckman Research Institute der City of Hope hat Duftrezeptoren manipuliert, um die molekulare Grundlage der Duftdiskriminierung aufzudecken.
Wirbeltiere nehmen Gerüche durch G-Protein-gekoppelte Duftrezeptoren (ORs) wahr. Menschen haben etwa 400 solcher Rezeptoren, die es uns ermöglichen, zwischen guten und schlechten Gerüchen zu unterscheiden, auf die wir stoßen.
Die OR-Familie umfasst zwei Hauptklassen. Klasse I ORs sind auf Carbonsäuren abgestimmt, und erfassen Gerüche von Essig, saurer Milch, Schweiß, bestimmten Käsesorten, tierischen Fetten und einigen Speiseölen. Klasse II ORs reagieren auf eine Vielzahl von Duftstoffen und bilden den Großteil des menschlichen Geruchssinns ab.
Zu verstehen, wie das olfaktorische System Duftstoffe mit unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften erkennt und unterscheidet, bleibt eine Herausforderung aufgrund der Schwierigkeit, diese natürlichen Rezeptorsites in Aktion zu visualisieren.
Die Beobachtung, wie ORs in einer menschlichen Nase interagieren, ist mit der aktuellen Labor-Technologie nicht möglich. Glücklicherweise entdeckten die Forscher, dass die Rekonstruktion der ORs in einer synthetischen Laborumgebung etwas ist, was die Wissenschaft tun kann.
In der Studie "Engineered odorant receptors illuminate the basis of odor discrimination," veröffentlicht in Nature, verwendeten Forscher speziell entwickelte ORs, die mit einer konsensuellen Proteindesignstrategie hergestellt wurden, um molekulare Eigenschaften von Duftinteraktionen mit OR aufzudecken.
Die konstruierten ORs wurden genetisch modelliert nach den 17 Hauptunterfamilien der menschlichen ORs und lieferten somit Vorlagen für einzelne natürliche ORs mit hoher Sequenz- und Strukturähnlichkeit.
Nachdem sie die konstruierten ORs entworfen hatten, erstellte das Team maßgeschneiderte genetische Anweisungen (synthetische DNA), um diese synthetischen Rezeptoren herzustellen. Die synthetische DNA wurde dann in Vektoren eingefügt, kleine zirkuläre DNA-Moleküle, die unabhängig voneinander in einer Wirtszelle replizieren können.
Diese Vektoren wurden in im Labor gezüchtete menschliche Zellen eingeführt, wobei die Zellen als winzige Fabriken dienten, die die genetischen Anweisungen in konstruierte OR-Proteine umwandelten.
Die Forscher führten cAMP-Anreicherungstests durch, um die Aktivität der konstruierten ORs in Reaktion auf spezifische Duftstoffe zu testen. Dieser Test misst die Produktion von cyclischem AMP (cAMP), einem Molekül, das an der Signalleitung beteiligt ist.
Ein cAMP-Test verwendet in der Regel eine Lumineszenzreaktion, die während der Bindungsstellenaktivität schwächer wird, was den Forschern eine visuelle Bestätigung gibt und eine quantitative Messung der Rezeptoraktivierung liefert, wenn die Duftstoffe mit den konstruierten ORs interagieren.
Durch den Vergleich der Reaktionen der konstruierten ORs auf verschiedene Duftstoffe zeigte die Studie unterschiedliche Bindungs- und Aktivierungsmechanismen zwischen Klasse I und Klasse II ORs auf.
Der neuartige Ansatz der Methode überwindet die größte Hürde, die Forscher bisher bei der Entschlüsselung der molekularen Wahrnehmung von Duftstoffen durch die OR-Superfamilie hatten. Diese Arbeit wird die zukünftige Forschung darüber, wie das olfaktorische System eine Vielzahl von Duftstoffen erkennt und unterscheidet, erheblich voranbringen.
Weitere Informationen: Claire A. de March et al, Engineered odorant receptors illuminate the basis of odour discrimination, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-08126-0
Journal-Informationen: Nature
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