Zum ersten Mal haben Wissenschaftler das molekulare Alter des Auges bestimmt.

Forscher haben 6.000 Augenproteine kartiert und eine KI-basierte "proteomische Uhr" entwickelt, um das Alter vorherzusagen. Die Studie enthüllte beschleunigtes Altern bei bestimmten Krankheiten und identifizierte Proteine, die mit Parkinson verbunden sind, was auf einen möglichen Weg für eine frühzeitige Diagnose hinweist. Die Ergebnisse könnten die Präzisionsmedizin und den Ansatz klinischer Studien revolutionieren.

Ein Forscherteam hat fast 6.000 Proteine aus verschiedenen Zelltypen im Auge kartiert, indem es winzige Tropfen von Augenflüssigkeit analysierte, die routinemäßig während einer Operation entfernt werden. In einer kürzlich im Journal Cell veröffentlichten Studie verwendeten die Forscher ein KI-Modell, um aus diesen Daten eine "proteomische Uhr" zu erstellen, die das Alter einer gesunden Person anhand ihres Proteinprofils vorhersagen kann.

Die Uhr enthüllte, dass Krankheiten wie diabetische Retinopathie und Uveitis ein beschleunigtes Altern bei bestimmten Zelltypen verursachen. Überraschenderweise wurden auch Proteine, die mit Parkinson verbunden sind, in der Augenflüssigkeit nachgewiesen, was nach Angaben der Forscher einen Weg zu einer früheren Parkinson-Diagnose bieten könnte.

"Das Erstaunliche am Auge ist, dass wir hineinschauen und Krankheiten in Echtzeit beobachten können", sagt der leitende Autor Vinit Mahajan, Chirurg und Professor für Augenheilkunde an der Stanford University. "Unser Hauptziel war es, diese anatomischen Veränderungen mit dem, was auf molekularer Ebene in den Augen unserer Patienten geschieht, in Verbindung zu bringen."

Das Auge ist ein schwieriges Organ bei lebenden Patienten, da es, ähnlich wie das Gehirn, nicht regenerativ ist und eine Gewebebiopsie irreparable Schäden verursachen würde. Eine alternative Methode besteht darin, Flüssigbiopsien zu verwenden - Proben von Flüssigkeit, die in der Nähe der interessierenden Zellen oder Gewebe entnommen werden.

Obwohl Flüssigbiopsien einen Einblick geben können, welche Proteine in der interessierenden Region vorhanden sind, waren sie bisher in ihrer Fähigkeit, eine große Anzahl von Proteinen in den kleinen Flüssigkeitsmengen zu messen, eingeschränkt und konnten auch keine Informationen darüber liefern, welche Zellen welche Proteine produziert haben, was für die Diagnose und Behandlung von Krankheiten wichtig ist.

Um die Proteinproduktion unterschiedlicher Zelltypen im Auge zu kartieren, verwendete Mahajans Team eine hochauflösende Methode, um Proteine in 120 Flüssigbiopsien zu charakterisieren, die aus dem Kammerwasser oder Glaskörper von Patienten entnommen wurden, die sich einer Augenoperation unterzogen haben. Insgesamt identifizierten sie 5.953 Proteine - zehnmal so viele wie in ähnlichen Studien zuvor charakterisiert wurden. Mit einem von ihnen entwickelten Software-Tool namens TEMPO konnten die Forscher jedes Protein bestimmten Zelltypen zurückverfolgen.

Um die Beziehung zwischen Krankheit und molekularem Altern zu untersuchen, erstellten die Forscher ein KI-Maschinenlernmodell, das das molekulare Alter des Auges anhand einer Teilmenge von 26 Proteinen vorhersagen kann. Das Modell konnte das Alter gesunder Augen genau vorhersagen, zeigte aber, dass Krankheiten mit einem signifikanten molekularen Altern verbunden waren. Bei diabetischer Retinopathie nahm das Ausmaß des Alterns mit dem Fortschreiten der Krankheit zu und dieses Altern wurde bei Personen mit schwerer (proliferativer) diabetischer Retinopathie um bis zu 30 Jahre beschleunigt. Diese Zeichen des Alterns waren manchmal bereits zu beobachten, bevor der Patient klinische Symptome der zugrunde liegenden Krankheit zeigte, und blieben bei erfolgreich behandelten Patienten erhalten.

Die Forscher entdeckten auch mehrere Proteine, die mit Parkinson assoziiert sind. Diese Proteine werden normalerweise postmortem identifiziert und aktuelle diagnostische Methoden können sie nicht testen, was einer der Gründe dafür ist, dass Parkinson-Diagnosen so schwierig sind. Die Untersuchung dieser Marker in der Augenflüssigkeit könnte eine frühzeitige Diagnose der Parkinson-Krankheit und eine spätere therapeutische Überwachung ermöglichen.

Die Autoren sagen, dass diese Ergebnisse darauf hinweisen, dass das Altern organspezifisch oder sogar zellspezifisch sein kann, was Fortschritte in der Präzisionsmedizin und im Design klinischer Studien ermöglichen könnte. "Diese Ergebnisse zeigen, dass unsere Organe sich mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten altern", sagt der Erstautor und Augenarzt Julian Wolf von der Stanford University. "Der Einsatz gezielter Anti-Aging-Medikamente könnte der nächste Schritt in der präventiven, präzisionsmedizinischen Behandlung sein."

"Wenn wir molekulare Therapien einsetzen wollen, sollten wir die Moleküle in unseren Patienten charakterisieren", sagt Mahajan. "Ich glaube, dass die Neuklassifizierung von Patienten auf der Grundlage ihrer molekularen Muster und der betroffenen Zellen klinische Studien, die Auswahl von Medikamenten und die Ergebnisse von Medikamenten verbessern kann."

Als Nächstes planen die Forscher, Proben von einer größeren Anzahl von Patienten und einer breiteren Palette von Augenerkrankungen zu charakterisieren. Sie sagen auch, dass ihre Methode verwendet werden könnte, um andere schwierig zu probende Gewebe zu charakterisieren. Beispielsweise könnten Flüssigbiopsien von Liquor cerebrospinalis zur Untersuchung oder Diagnose des Gehirns verwendet werden, von Synovialflüssigkeit zur Untersuchung von Gelenken und von Urin zur Untersuchung der Nieren.

Reference: “Liquid-biopsy proteomics combined with AI identifies cellular drivers of eye aging and disease in vivo” by Julian Wolf, Ditte K. Rasmussen, Young Joo Sun, Jennifer T. Vu, Elena Wang, Camilo Espinosa, Fabio Bigini, Robert T. Chang, Artis A. Montague, Peter H. Tang, Prithvi Mruthyunjaya, Nima Aghaeepour, Antoine Dufour, Alexander G. Bassuk and Vinit B. Mahajan, 19 October 2023, Cell.DOI: 10.1016/j.cell.2023.09.012

This research was supported by the National Institutes of Health, Stanford University, Research to Prevent Blindness, the VitreoRetinal Surgery Foundation, the Lundbeck Foundation, and the BrightFocus Foundation.