Entdeckungen aus dem menschlichen Ur-DNA

13. Januar 2024

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von der Universität Kopenhagen

Vier Forschungsartikel, veröffentlicht in Nature, verfolgen die genetischen Spuren und geografischen Ursprünge von humanen Krankheiten bis weit zurück in der Zeit. Die Analysen liefern detaillierte Bilder von der prähistorischen Vielfalt und Migration des Menschen und geben gleichzeitig eine Erklärung für einen Anstieg des genetischen Risikos für Multiple Sklerose (MS).

Durch die Analyse von Daten des weltweit größten Datensatzes mit 5.000 alten menschlichen Genomen aus Europa und Westasien (Eurasien) wurden in einer neuen Studie die prähistorischen menschlichen Genpools Westeurasiens in bisher unerreichtem Detailgrad enthüllt.

Die Ergebnisse werden in vier Artikeln, die in derselben Ausgabe von Nature veröffentlicht wurden, von einem internationalen Forscherteam unter der Leitung von Experten der Universität Kopenhagen präsentiert. Beteiligt waren etwa 175 Forscherinnen und Forscher von Universitäten und Museen in Großbritannien, den USA, Deutschland, Australien, Schweden, Dänemark, Norwegen, Frankreich, Polen, der Schweiz, Armenien, der Ukraine, Russland, Kasachstan und Italien. Die vielen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler repräsentieren eine breite Palette wissenschaftlicher Disziplinen, darunter Archäologie, Evolutionsbiologie, Medizin, alte DNA-Forschung, Infektionskrankheitenforschung und Epidemiologie.

Die in den Nature-Artikeln präsentierten Forschungserkenntnisse basieren auf Analysen eines Teils der 5.000 Genome und umfassen Folgendes:

Der beispiellose Datensatz von 5.000 alten menschlichen Genomen wurde durch die Analyse von Knochen und Zähnen rekonstruiert, die durch eine wissenschaftliche Partnerschaft mit Museen und Universitäten in ganz Europa und Westasien zur Verfügung gestellt wurden. Die Sequenzierung wurde mit Hilfe der Technologie von Illumina durchgeführt.

Das Alter der Proben reicht von der mesolithischen und neolithischen Zeit über die Bronzezeit, Eisenzeit und Wikingerzeit bis ins Mittelalter. Das älteste Genom im Datensatz stammt von einem Menschen, der vor etwa 34.000 Jahren lebte.

"Das ursprüngliche Ziel des Projekts mit alten menschlichen Genomen bestand darin, 1.000 alte menschliche Genome aus Eurasien als neuartiges Präzisionswerkzeug für die Erforschung von Hirnstörungen zu rekonstruieren", sagen die drei Professoren der Universität Kopenhagen, die 2018 die Idee für den DNA-Datensatz entwickelten und das Projekt konzipierten: Eske Willerslev, Experte für die Analyse alter DNA, gemeinsam an der Universität Cambridge und Direktor des Projekts; Thomas Werge, Experte für genetische Faktoren, die psychische Störungen verursachen, und Leiter des Instituts für biologische Psychiatrie im Dienst der Geistesgesundheit in der Hauptstadtregion Dänemarks; und Rasmus Nielsen, Experte für statistische und rechnergestützte Analysen von alter DNA, gemeinsam an der University of California, Berkeley, in den USA.

Ziel war es, einen einzigartigen Datensatz mit altem Genmaterial zu erstellen, um die Spuren und die genetische Evolution der Hirnstörungen so weit wie möglich zurück in der Zeit zu untersuchen und ein neues medizinisches und biologisches Verständnis dieser Störungen zu gewinnen. Dies sollte durch den Vergleich von Informationen aus den alten DNA-Profilen mit Daten aus mehreren anderen wissenschaftlichen Disziplinen erreicht werden.

Zu den von den drei Professoren ursprünglich identifizierten Hirnstörungen, die für diese Untersuchung in Frage kamen, gehörten neurologische Erkrankungen wie Parkinson, Alzheimer und Multiple Sklerose sowie psychische Störungen wie ADHS und Schizophrenie.

Im Jahr 2018 wandten sich die drei Professoren dann an die Lundbeck Foundation - eine bedeutende dänische Forschungsstiftung - um Mittel für die Zusammenstellung des speziellen DNA-Datensatzes zu erhalten. Ihnen wurde eine fünfjährige Forschungsförderung in Höhe von insgesamt 60 Millionen dänischen Kronen (ca. 8 Millionen Euro) für das Projekt zugesprochen, das an der Universität Kopenhagen koordiniert werden sollte und später das Lundbeck Foundation GeoGenetics Center genannt wurde.

"Der Grund dafür, dass die Lundbeck Foundation im Jahr 2018 solche erheblichen Forschungsgelder für dieses Projekt bewilligt hat, war, dass es, wenn alles funktioniert, ein wegweisendes Mittel darstellen würde, um ein tieferes Verständnis dafür zu erlangen, wie die genetische Architektur, die Hirnstörungen zugrunde liegt, sich im Laufe der Zeit entwickelt hat. Und Hirnstörungen sind unser spezieller Schwerpunkt", sagt Jan Egebjerg, Direktor der Forschung, Lundbeck Foundation.

Die Lundbeck Foundation unterstützt auch das iPYSCH-Konsortium, eine der weltweit größten Studien zu genetischen und Umweltursachen von psychischen Erkrankungen wie Autismus, ADHS, Schizophrenie, bipolaren Störungen und Depressionen, bei denen der Fokus ebenfalls darauf liegt, genetische Risikoprofile für diese Störungen so präzise wie möglich zu erstellen.

The results reported in Nature, were substantiated by comparing the ancient genomic data set with de-identified genetic data from the large Danish iPYSCH consortium and DNA profiles from 400,000 present-day individuals registered in UK Biobank.

The premise for the project was experimental, recounts Professor Werge. 'We wanted to collect ancient human specimens to see what we could get out of them, like trying to understand some of the environmental background to how diseases and disorders evolved. As I see it, the fact that the project took on such vast, complex proportions that Nature wanted it described in four articles is quite unique.'

Professor Willerslev comments that compiling the DNA data set posed major logistical challenges. 'We needed access to archaeological specimens of human teeth and bones that we knew were scattered around in museums and other institutions in the Eurasian region, and that called for many collaboration agreements. But once they were in place, things really took off—the data set was booming, and it now exceeds 5,000 ancient human genomes. The size of the data set has tremendously enhanced both the usability and precision of the results.'

Professor Nielsen was responsible for planning the statistical and bioinformatics analyses of the information gleaned from the ancient teeth and bones in laboratories at the University of Copenhagen. And he was dealing with an overwhelming volume of data, in which the DNA was often severely degraded.

'No one had previously analyzed so many ancient genomes. Now we had to find out how to handle such vast data volumes. The problem was that the raw data is very difficult to work with because you end up with many short DNA sequences with many errors, and then those sequences have to be correctly mapped to the right position in the human genome. Plus, there is the issue of contamination from all the microorganisms present on the ancient teeth and bones.

'Imagine having a jigsaw puzzle consisting of millions of pieces mixed up with four other incomplete puzzle sets, and then running all that in the dishwasher for an hour. Piecing it all together afterwards is no easy task. One of the keys to our success in the end was that we teamed up with Dr. Olivier Delanau from the University of Lausanne who developed algorithms to overcome that very problem,' says Professor Nielsen.

Rumors that a large ancient human genome data set was being compiled were soon circulating in scientific circles. And since 2022 interest has been running very high, say Professors Werge, Willerslev and Nielsen. 'We are constantly taking inquiries from researchers all over the globe—especially those investigating diseases—who typically request access to explore the ancient DNA data set.'

The four Nature articles demonstrate that the large data set of 5,000 genomes serves as a precision tool capable of providing new insights into diseases when combined with analyses of present-day human DNA data and inputs from several other research fields.

That in itself is immensely amazing, according to Professor Willerslev. 'There's no doubt that an ancient genomic data set of this size will have applications in many different contexts within disease research. As new scientific discoveries derived from the 5,000-genome data set become published, more data will gradually be made freely available to all researchers. Ultimately, the complete data set will be open access for everyone.'

Journal information: Nature

Provided by University of Copenhagen