Breaking Bad: Wie ein Virus, der 90% der Weltbevölkerung infiziert, Krebs auslöst.

Ein künstlerisches Rendering zeigt das Epstein-Barr-Virus, das mehr als 90% der Weltbevölkerung infiziert hat. Forscher haben entdeckt, wie das Epstein-Barr-Virus (EBV) genomische Schwächen ausnutzt, um Krebs zu verursachen und gleichzeitig die Fähigkeit des Körpers zur Unterdrückung zu reduzieren. Die Studie zeigt, dass das virale Protein EBNA1 an einer fragilen Stelle auf dem menschlichen Chromosom 11 bindet, was zu chromosomalem Bruch und einer Kaskade von genomischer Instabilität führt, die ein leukämie-verursachendes Onkogen aktivieren und einen bedeutenden Tumorsuppressor inaktivieren kann. Durch die Untersuchung von Daten zur Sequenzierung des gesamten Genoms stellten die Wissenschaftler fest, dass Krebstumoren mit nachweisbarem EBV höhere Niveaus an Chromosomen-11-Abnormalitäten zeigten. Credit: Mobitec

Das allgegenwärtige Epstein-Barr-Virus zielt auf "fragile DNA" ab und verursacht Dysfunktionen, die mit verschiedenen Krebsarten in Verbindung stehen.

Forscher haben entdeckt, wie das Epstein-Barr-Virus (EBV) menschliche genomische Schwächen ausnutzt, um Krebs zu verursachen und die Verteidigungskräfte des Körpers zu unterdrücken. Die Studie zeigt, dass das virale Protein EBNA1 an einer fragilen Stelle auf dem menschlichen Chromosom 11 bindet, was zu chromosomalem Bruch und genomischer Instabilität führen kann, die Krebs verursachen können. Diese Erkenntnis könnte dazu beitragen, Risikofaktoren zu identifizieren und präventive Strategien für EBV-assoziierte Krankheiten zu entwickeln.

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) wird leicht durch Körperflüssigkeiten verbreitet, insbesondere durch Speichel, wie beim Küssen, gemeinsam genutzte Getränke oder die Verwendung derselben Essutensilien. Nicht überraschend ist EBV auch eines der ubiquitären Viren: Mehr als 90% der Weltbevölkerung wurden in der Regel während der Kindheit infiziert.

EBV verursacht infektiöse Mononukleose und ähnliche Leiden, allerdings gibt es oft keine Symptome. Die meisten Infektionen sind mild und vergehen, aber das Virus bleibt im Körper latent oder inaktiv und reaktiviert sich manchmal. Langfristige latente Infektionen sind mit mehreren chronischen Entzündungszuständen und mehreren Krebsarten verbunden.

In einem neuen Artikel, der am 12. April 2023 in der Zeitschrift Nature veröffentlicht wurde, beschreiben Forscher der University of California San Diego, des UC San Diego Moores Cancer Center und der Ludwig Cancer Research an der UC San Diego erstmals, wie das Virus genomische Schwächen ausnutzt, um Krebs zu verursachen und gleichzeitig die Fähigkeit des Körpers zur Unterdrückung zu reduzieren.

Diese Erkenntnisse zeigen "wie ein Virus die Spaltung des menschlichen Chromosoms 11 auslösen kann, die eine Kaskade von genomischer Instabilität auslösen kann, die potenziell ein leukämie-verursachendes Onkogen aktivieren und einen bedeutenden Tumorsuppressor inaktivieren können", sagte der leitende Studienautor Don Cleveland, PhD, Distinguished Professor of Medicine, Neurosciences sowie Cellular and Molecular Medicine an der UC San Diego School of Medicine.

"Es ist die erste Demonstration, wie die Spaltung einer "fragilen DNA"-Stelle selektiv ausgelöst werden kann."

In jeder Personengenom oder vollständigen Satz von Genen befinden sich fragile Stellen, spezifische chromosomale Regionen, die bei der Replikation eher Mutationen, Brüche oder Lücken produzieren. Einige sind selten, einige sind häufig; alle sind mit Störungen und Krankheiten verbunden, manchmal erblichen Bedingungen, manchmal nicht, wie bei vielen Krebsarten.

In der neuen Studie konzentrieren sich Cleveland und Kollegen auf EBNA1, ein virales Protein, das in Zellen, die mit EBV infiziert sind, bestehen bleibt. EBNA1 war zuvor bekannt dafür, dass es an einer spezifischen genomischen Sequenz im EBV-Genom am Ursprung der Replikation bindet. Die Forscher fanden heraus, dass EBNA1 auch an einem Cluster von EBV-ähnlichen Sequenzen an einer fragilen Stelle auf dem menschlichen Chromosom 11 bindet, wo die zunehmende Fülle des Proteins zu chromosomalem Bruch führt.

Andere vorherige Forschungen haben gezeigt, dass EBNA1 p53 hemmt, ein Gen, das eine wichtige Rolle bei der Kontrolle von Zellteilung und Zelltod spielt. Es unterdrückt auch die Tumorformation bei Normalen. Mutationen von p53 sind andererseits mit dem Wachstum von Krebszellen verbunden.

Als die Wissenschaftler Daten zur Sequenzierung des gesamten Genoms für 2.439 Krebsarten in 38 Tumorarten aus dem Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes-Projekt untersuchten, stellten sie fest, dass Krebstumoren mit nachweisbarem EBV höhere Niveaus an Chromosomen-11-Abnormalitäten aufwiesen, einschließlich 100 % der Fälle von Kopf- und Halskrebs.

"Für ein ubiquitäres Virus, das für die Mehrheit der menschlichen Bevölkerung harmlos ist, bleibt die Identifizierung gefährdeter Menschen, die an der Entwicklung von latenten Infektionskrankheiten leiden können, noch immer ein laufender Prozess", sagte die Erstautorin der Studie, Julia Li, PhD, eine Postdoktorandin in Clevelands Labor.

“This discovery suggests that susceptibility to EBNA1-induced fragmentation of chromosome 11 depends on the control of EBNA1 levels produced in latent infection, as well as the genetic variability in the number of EBV-like sequences present on chromosome 11 in each individual. Going forward, this knowledge paves the way for screening risk factors for the development of EBV-associated diseases. Moreover, blocking EBNA1 from binding at this cluster of sequences on chromosome 11 can be exploited to prevent the development of EBV-associated diseases.”