Het ontgrendelen van de mysteries van Alzheimer: Inzichten uit het in kaart brengen van 1,3 miljoen hersencellen

Een project waarbij transcriptomen van 1,3 miljoen hersencellen in kaart werden gebracht om Alzheimer te bestuderen, onthulde inzichten in cognitieve veerkracht en de rol van astrocyten in hersenfunctie. De bevindingen kunnen de ontwikkeling van toekomstige Alzheimertherapieën sturen. Credit: SciTechDaily.com

Onderzoekers creëerden een geannoteerde bibliotheek van genexpressies van 1,3 miljoen hersenschorscellen, gericht op individuen met en zonder de ziekte van Alzheimer.

Deze uitgebreide atlas, bedoeld om het moleculaire begrip van cognitieve veerkracht en kwetsbaarheid te verbeteren, onthult potentiële strategieën voor het kunstmatig induceren van cognitieve veerkracht.

Minder dan een decennium geleden, toen Dr. Hansruedi Mathys een ambitieus project startte om een geannoteerde bibliotheek te creëren van alle genexpressies opgeslagen in 100 individuele hersencellen, leek de taak ontmoedigend.

Nu, met technologische vooruitgang, heeft Mathys met succes dergelijke 'transcriptomen' in kaart gebracht van niet slechts 100, maar van 1,3 miljoen hersenschorscellen van 48 individuen met en zonder de ziekte van Alzheimer.

Hansruedi Mathys, Ph.D. Credit: Hansruedi Mathys

Mathys, die single-cell transcriptoomanalyse heeft gepionierd op post-mortem menselijk hersenweefsel tijdens zijn postdoctorale opleiding en nu universitair hoofddocent neurobiologie is aan de Universiteit van Pittsburgh School of Medicine, zegt dat de resulterende atlas van de verouderende menselijke hersenen moleculaire inzichten biedt in de kwetsbaarheid en veerkracht van de hersenen.

“Ik ben zeer geïnteresseerd in het begrijpen van het fenomeen van cognitieve veerkracht waarbij individuen ondanks de karakteristieke tekenen van Alzheimer-pathologie geen cognitieve beperkingen vertonen,” aldus Dr. Mathys. “Onze recente bevindingen hebben me nog optimistischer gemaakt dat het misschien mogelijk is om dergelijke veerkracht kunstmatig op te wekken bij mensen die anders vatbaar zijn voor geheugenverlies.”

In de studie, gepubliceerd op 24 juli in Nature, analyseerden Mathys en zijn collega's aan het Massachusetts Institute of Technology transcriptomen van cellen over zes verschillende hersenregio's die vaak worden beïnvloed door de Alzheimer-pathologie. De resulterende atlas, die nu online beschikbaar is voor onderzoekers wereldwijd, kan worden gebruikt als een instrument voor gen- en moleculaire ontdekking van de pathways die de gezondheid van de hersenen beïnvloeden.

Inzichten in cognitieve achteruitgang en cellulaire functies

Door te volgen hoe transcriptomische veranderingen verband houden met cognitieve achteruitgang en Alzheimer-pathologie, ontdekten Mathys en zijn collega's dat astrocyten - een van de celtypes die samen met het onderhouden van een hele reeks andere cruciale functies de hersenweefselscaffold vormen - een sleutel tot cognitieve veerkracht kunnen behouden. Mathys' lopende onderzoek, dat voortkwam uit de transcriptoommapping, heeft als doel de functionele betekenis te onderzoeken van het veranderen van astrocyten-metabolische pathways om de cognitieve functie te beïnvloeden.

“Er valt nog veel te leren over de ziekte van Alzheimer en de menselijke hersenen,” zei Mathys. “Dit project is nog maar het begin.”

Referentie: “Single-cell multiregion dissection of Alzheimer’s disease” door Hansruedi Mathys, Carles A. Boix, Leyla Anne Akay, Ziting Xia, Jose Davila-Velderrain, Ayesha P. Ng, Xueqiao Jiang, Ghada Abdelhady, Kyriaki Galani, Julio Mantero, Neil Band, Benjamin T. James, Sudhagar Babu, Fabiola Galiana-Melendez, Kate Louderback, Dmitry Prokopenko, Rudolph E. Tanzi, David A. Bennett, Li-Huei Tsai en Manolis Kellis, 24 juli 2024, Nature. DOI: 10.1038/s41586-024-07606-7