Miles de cortadores de ADN programables encontrados en algas, caracoles y otros organismos.

13 de octubre de 2023

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por Jennifer Michalowski, Massachusetts Institute of Technology

Un conjunto diverso de especies, desde caracoles hasta algas y amebas, producen enzimas programables para cortar el ADN llamadas Fanzors, y un nuevo estudio de científicos del Instituto McGovern de Investigación Cerebral del MIT ha identificado miles de ellas. Los Fanzors son enzimas guiadas por ARN que pueden programarse para cortar el ADN en sitios específicos, al igual que las enzimas bacterianas que alimentan el sistema de edición genética ampliamente utilizado conocido como CRISPR. La diversidad recién reconocida de enzimas naturales Fanzor, informada el 27 de septiembre en la revista Science Advances, brinda a los científicos un extenso conjunto de enzimas programables que podrían adaptarse en nuevas herramientas para la investigación o la medicina. 'La biología guiada por ARN es lo que te permite crear herramientas programables que son muy fáciles de usar. Así que cuanto más podamos encontrar, mejor', dice el investigador de McGovern, Omar Abudayyeh, quien dirigió la investigación junto con el investigador de McGovern, Jonathan Gootenberg. CRISPR, un antiguo sistema de defensa bacteriano, ha dejado claro lo útiles que pueden ser las enzimas guiadas por ARN cuando se adaptan para su uso en el laboratorio. Las herramientas de edición del genoma basadas en CRISPR desarrolladas por el profesor del MIT y el investigador de McGovern, Feng Zhang, Abudayyeh, Gootenberg y otros, han cambiado la forma en que los científicos modifican el ADN, acelerando la investigación y permitiendo el desarrollo de muchas terapias génicas experimentales. Desde entonces, los investigadores han descubierto otras enzimas guía de ARN en el mundo bacteriano, muchas de ellas con características que las hacen valiosas en el laboratorio. El descubrimiento de Fanzors, cuya capacidad para cortar el ADN de manera guiada por ARN fue reportada por el grupo de Zhang a principios de este año, abre una nueva frontera de la biología guiada por ARN. Los Fanzors fueron las primeras enzimas de este tipo encontradas en organismos eucariotas, un amplio grupo de formas de vida que incluye plantas, animales y hongos, definido por el núcleo con membrana que contiene el material genético de cada célula. (Las bacterias, que carecen de núcleo, pertenecen a un grupo conocido como procariotas). 'Las personas han estado buscando herramientas interesantes en sistemas procariotas durante mucho tiempo, y creo que eso ha sido increíblemente fructífero', dice Gootenberg. 'Los sistemas eucariotas son realmente un tipo completamente nuevo de campo de juego para trabajar'. Una esperanza, según Abudayyeh y Gootenberg, es que las enzimas que evolucionaron naturalmente en organismos eucariotas podrían ser más adecuadas para funcionar de manera segura y eficiente en las células de otros organismos eucariotas, incluidos los humanos. El grupo de Zhang ha demostrado que las enzimas Fanzor pueden adaptarse para cortar precisamente secuencias de ADN específicas en células humanas. En el nuevo trabajo, Abudayyeh y Gootenberg descubrieron que algunos Fanzors pueden dirigirse a secuencias de ADN en células humanas incluso sin optimización. 'El hecho de que funcionen de manera bastante eficiente en células de mamíferos fue realmente fantástico de ver', dice Gootenberg. Antes del estudio actual, se habían encontrado cientos de Fanzors entre organismos eucariotas. A través de una extensa búsqueda en bases de datos genéticos liderada por el miembro del laboratorio Justin Lim, el equipo de Gootenberg y Abudayyeh ha ampliado ahora la diversidad conocida de estas enzimas en un orden de magnitud. Entre los más de 3.600 Fanzors que el equipo encontró en eucariotas y los virus que los infectan, los investigadores lograron identificar cinco familias diferentes de las enzimas. Al comparar la composición precisa de estas enzimas, encontraron evidencia de una larga historia evolutiva. Es probable que los Fanzors hayan evolucionado a partir de enzimas bacterianas cortadoras de ADN guiadas por ARN llamadas TnpBs. De hecho, fueron las similitudes genéticas entre estos enzimas bacterianas lo que llamó la atención tanto del grupo de Zhang como del equipo de Gootenberg y Abudayyeh. Las conexiones evolutivas que Gootenberg y Abudayyeh rastrearon sugieren que estos predecesores bacterianos de los Fanzors probablemente ingresaron a células eucariotas, iniciando su evolución, más de una vez. Algunos probablemente fueron transmitidos por virus, mientras que otros pueden haber sido introducidos por bacterias simbióticas. La investigación también sugiere que después de ser captadas por los eucariotas, las enzimas evolucionaron características adecuadas para su nuevo entorno, como una señal que les permite entrar en el núcleo de una célula, donde tienen acceso al ADN.

Through genetic and biochemical experiments led by biological engineering graduate student Kaiyi Jiang, the team determined that Fanzors have evolved a DNA-cutting active site that is distinct from that of their bacterial predecessors. This seems to allow the enzyme to cut its target sequence more precisely the ancestors of TnpB, when targeted to a sequence of DNA in a test tube, become activated and cut other sequences in the tube; Fanzors lack this promiscuous activity. When they used an RNA guide to direct the enzymes to cut specific sites in the genome of human cells, they found that certain Fanzors were able to cut these target sequences with about 10 to 20 percent efficiency.

With further research, Abudayyeh and Gootenberg hope that a variety of sophisticated genome editing tools can be developed from Fanzors. 'It's a new platform, and they have many capabilities,' says Gootenberg.

'Opening up the whole eukaryotic world to these types of RNA-guided systems is going to give us a lot to work on,' Abudayyeh adds.

Journal information: Science Advances

Provided by Massachusetts Institute of Technology

This story is republished courtesy of MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), a popular site that covers news about MIT research, innovation and teaching.