Des milliers de coupeurs d'ADN programmables ont été trouvés dans les algues, les escargots et d'autres organismes.

13 octobre 2023

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par Jennifer Michalowski, Massachusetts Institute of Technology

Un ensemble diversifié d'espèces, des escargots aux algues en passant par les amibes, fabrique des enzymes de coupure de l'ADN programmables appelées Fanzors - et une nouvelle étude menée par des scientifiques de l'Institut de recherche cérébrale McGovern du MIT a identifié des milliers d'entre elles. Les Fanzors sont des enzymes guidées par l'ARN qui peuvent être programmées pour couper l'ADN à des sites spécifiques, tout comme les enzymes bactériennes qui alimentent le système d'édition génétique largement utilisé connu sous le nom de CRISPR. La diversité récemment reconnue des enzymes Fanzor naturelles, rapportée le 27 septembre dans le journal Science Advances, offre aux scientifiques un ensemble étendu d'enzymes programmables qui pourraient être adaptées en de nouveaux outils de recherche ou de médecine. 

La biologie guidée par l'ARN est ce qui vous permet de fabriquer des outils programmables qui sont vraiment faciles à utiliser. Donc, plus nous en trouvons, mieux c'est», déclare Omar Abudayyeh, chercheur postdoctoral McGovern, qui a dirigé la recherche avec Jonathan Gootenberg, chercheur postdoctoral McGovern.

CRISPR, un ancien système de défense bactérien, a montré à quel point les enzymes guidées par l'ARN peuvent être utiles lorsqu'elles sont adaptées à une utilisation en laboratoire. Les outils d'édition du génome basés sur CRISPR développés par le professeur du MIT et enquêteur de McGovern, Feng Zhang, Abudayyeh, Gootenberg et d'autres, ont modifié la façon dont les scientifiques modifient l'ADN, accélérant ainsi la recherche et permettant le développement de nombreuses thérapies géniques expérimentales.

Depuis lors, les chercheurs ont découvert d'autres enzymes guident ARN dans le monde bactérien, nombre d'entre elles ayant des caractéristiques qui les rendent précieuses en laboratoire. La découverte des Fanzors, dont la capacité à couper l'ADN de manière guidée par l'ARN a été rapportée par le groupe de Zhang plus tôt cette année, ouvre une nouvelle frontière de la biologie guidée par l'ARN. Les Fanzors sont les premières enzymes de ce type à avoir été découvertes dans des organismes eucaryotes - un large groupe de formes de vie, comprenant des plantes, des animaux et des champignons, défini par le noyau incrusté de chaque cellule qui contient son matériel génétique. (Les bactéries, qui n'ont pas de noyaux, appartiennent à un groupe connu sous le nom de procaryotes.)

«Les gens ont cherché des outils intéressants dans les systèmes procaryotes depuis longtemps, et je pense que cela a été incroyablement fructueux», dit Gootenberg. «Les systèmes eucaryotes sont vraiment un nouveau type de terrain de jeu.»

Un espoir, selon Abudayyeh et Gootenberg, est que les enzymes qui se sont naturellement développées chez les organismes eucaryotes pourraient être mieux adaptées pour fonctionner de manière sûre et efficace dans les cellules d'autres organismes eucaryotes, y compris les humains. Le groupe de Zhang a montré que les enzymes Fanzor peuvent être conçues pour couper précisément des séquences d'ADN spécifiques dans les cellules humaines. Dans le nouveau travail, Abudayyeh et Gootenberg ont découvert que certains Fanzors peuvent cibler des séquences d'ADN dans les cellules humaines même sans optimisation. «Le fait qu'ils fonctionnent assez efficacement dans les cellules de mammifères était vraiment formidable à voir», déclare Gootenberg.

Jusqu'à l'étude actuelle, des centaines de Fanzors avaient été trouvés parmi les organismes eucaryotes. Grâce à une recherche approfondie dans les bases de données génétiques dirigée par Justin Lim, membre du laboratoire, l'équipe de Gootenberg et Abudayyeh a maintenant élargi la diversité connue de ces enzymes de manière exponentielle.

Parmi les plus de 3 600 Fanzors que l'équipe a trouvés dans les eucaryotes et les virus qui les infectent, les chercheurs ont pu identifier cinq familles différentes d'enzymes. En comparant la composition précise de ces enzymes, ils ont trouvé des preuves d'une longue histoire évolutive.

Les Fanzors ont probablement évolué à partir d'enzymes bactériennes de coupure de l'ADN guidées par l'ARN appelées TnpBs. En fait, ce sont les similitudes génétiques des Fanzors avec ces enzymes bactériennes qui ont d'abord attiré l'attention du groupe de Zhang et de l'équipe de Gootenberg et Abudayyeh.

Les connexions évolutives retracées par Gootenberg et Abudayyeh suggèrent que ces prédécesseurs bactériens des Fanzors sont probablement entrés dans les cellules eucaryotes, initiant leur évolution, plus d'une fois. Certains ont probablement été transmis par des virus, tandis que d'autres ont peut-être été introduits par des bactéries symbiotiques. La recherche suggère également qu'après leur incorporation dans les eucaryotes, les enzymes ont évolué des caractéristiques adaptées à leur nouvel environnement, comme un signal qui leur permet de pénétrer dans un noyau cellulaire, où elles ont accès à l'ADN.

Through genetic and biochemical experiments led by biological engineering graduate student Kaiyi Jiang, the team determined that Fanzors have evolved a DNA-cutting active site that is distinct from that of their bacterial predecessors. This seems to allow the enzyme to cut its target sequence more precisely the ancestors of TnpB, when targeted to a sequence of DNA in a test tube, become activated and cut other sequences in the tube; Fanzors lack this promiscuous activity. When they used an RNA guide to direct the enzymes to cut specific sites in the genome of human cells, they found that certain Fanzors were able to cut these target sequences with about 10 to 20 percent efficiency.

With further research, Abudayyeh and Gootenberg hope that a variety of sophisticated genome editing tools can be developed from Fanzors. 'It's a new platform, and they have many capabilities,' says Gootenberg.

'Opening up the whole eukaryotic world to these types of RNA-guided systems is going to give us a lot to work on,' Abudayyeh adds.

Journal information: Science Advances

Provided by Massachusetts Institute of Technology

This story is republished courtesy of MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), a popular site that covers news about MIT research, innovation and teaching.