Gene der alten Tierverwandten wurden verwendet, um eine Maus zu züchten: Studie enthüllt verborgene Geschichte von Stammzellen

15. November 2024

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von Queen Mary, Universität London

Ein internationales Forscherteam hat einen beispiellosen Meilenstein erreicht: die Erzeugung von Maus-Stammzellen, die mit genetischen Werkzeugen aus einem einzelligen Organismus einen vollständig entwickelten Maus erzeugen können, mit dem wir einen gemeinsamen Vorfahren teilen, der vor Tieren existierte.

Dieser Durchbruch verändert unser Verständnis der genetischen Ursprünge von Stammzellen und bietet eine neue Perspektive auf die evolutionären Verbindungen zwischen Tieren und ihren antiken einzelligen Verwandten. Die Forschung ist in der Zeitschrift Nature Communications veröffentlicht.

In einem Experiment, das wie Science-Fiction klingt, arbeitete Dr. Alex de Mendoza von der Queen Mary Universität London mit Forschern der Universität von Hongkong zusammen, um ein Gen zu verwenden, das in Choanoflagellaten, einem einzelligen Organismus, der mit Tieren verwandt ist, gefunden wurde, um Stammzellen zu erzeugen, die dann verwendet wurden, um eine lebende, atmende Maus entstehen zu lassen.

Choanoflagellaten sind die engsten lebenden Verwandten der Tiere, und ihre Genome enthalten Versionen der Gene Sox und POU, die für die Pluripotenz - das zelluläre Potenzial, sich in jeden Zelltyp zu entwickeln - in Säugetier-Stammzellen bekannt sind. Diese unerwartete Entdeckung stellt eine langjährige Annahme in Frage, dass diese Gene ausschließlich innerhalb von Tieren entwickelt haben.

'Indem wir erfolgreich eine Maus mit molekularen Werkzeugen erzeugen, die von unseren einzelligen Verwandten abgeleitet sind, sehen wir eine außergewöhnliche Kontinuität der Funktion über fast eine Milliarde Jahre Evolution hinweg', sagte Dr. de Mendoza. 'Die Studie legt nahe, dass wichtige Gene, die an der Bildung von Stammzellen beteiligt sind, möglicherweise viel früher entstanden sind als die Stammzellen selbst und möglicherweise den Weg für das vielfältige Leben geebnet haben, das wir heute sehen.'

Der Nobelpreis 2012 für Shinya Yamanaka hat gezeigt, dass es möglich ist, Stammzellen aus 'differenzierten' Zellen zu erhalten, indem nur vier Faktoren exprimiert werden, einschließlich eines Sox (Sox2) und eines POU (Oct4) Gens. In dieser neuen Forschung führte das Team in Zusammenarbeit mit dem Labor von Dr. Ralf Jauch an der Universität von Hongkong / Zentrum für translationale Stammzellbiologie eine Reihe von Experimenten durch, bei denen Choanoflagellaten-Sox-Gene in Mauszellen eingeführt wurden, wobei das native Sox2-Gen durch Reprogrammierung zum pluripotenten Stammzustand ersetzt wurde.

Zur Validierung der Wirksamkeit dieser reprogrammierten Zellen wurden sie in ein sich entwickelndes Maus-Embryo injiziert. Die resultierende chimäre Maus zeigte körperliche Merkmale sowohl des Spenderembryos als auch der im Labor erzeugten Stammzellen, wie schwarze Fellflecken und dunkle Augen, was bestätigt, dass diese alten Gene eine entscheidende Rolle bei der Anpassung von Stammzellen an die Entwicklung eines Tieres spielten.

Die Studie zeigt, wie frühe Versionen von Sox- und POU-Proteinen, die DNA binden und andere Gene regulieren, von einzelligen Vorfahren für Funktionen verwendet wurden, die später für die Bildung von Stammzellen und Tierentwicklung wesentlich wurden. 'Choanoflagellaten haben keine Stammzellen, es sind einzellige Organismen, aber sie haben diese Gene, vermutlich zur Steuerung grundlegender zellulärer Prozesse, die möglicherweise später von vielzelligen Tieren umfunktioniert wurden, um komplexe Körper zu bauen', erklärte Dr. de Mendoza.

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Diese neue Erkenntnis betont die evolutionäre Vielseitigkeit genetischer Werkzeuge und gibt Einblick, wie Urformen des Lebens ähnliche Mechanismen zur Steuerung der zellulären Spezialisierung genutzt haben könnten, lange bevor echte vielzellige Organismen entstanden sind, und in die Bedeutung von Recycling in der Evolution.

Diese Entdeckung hat weitreichende Auswirkungen über die evolutionäre Biologie hinaus und kann potenziell neue Fortschritte in der regenerativen Medizin informieren. Durch vertieftes Verständnis der Evolution der Stammzellmechanismen könnten Wissenschaftler neue Wege identifizieren, um Stammzelltherapien zu optimieren und Techniken zur Zellreprogrammierung zur Behandlung von Krankheiten oder zur Reparatur von geschädigtem Gewebe zu verbessern.

'Die Erforschung der antiken Wurzeln dieser genetischen Werkzeuge ermöglicht es uns, mit einem klareren Blick zu innovieren, wie Pluripotenzmechanismen angepasst oder optimiert werden können', sagte Dr. Jauch und bemerkte, dass Fortschritte aus Experimenten mit synthetischen Versionen dieser Gene entstehen könnten, die in bestimmten Kontexten möglicherweise besser funktionieren als native Tiergene.

Weitere Informationen: Ya Gao et al, The emergence of Sox and POU transcription factors predates the origins of animal stem cells, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-54152-x

Journal information: Nature Communications

Provided by Queen Mary, University of London